Fexofenadine is een cruciaal actief farmaceutisch ingrediënt (API) op de antihistaminicamarkt en wordt op grote schaal voorgeschreven voor de symptomatische verlichting van seizoensgebonden allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria. Als de actieve metaboliet van terfenadine biedt Fexofenadine de therapeutische voordelen van H₁ receptorantagonisme zonder de zorgen over cardiotoxiciteit die gepaard gaan met de moederverbinding, waardoor het een veiliger alternatief is voor de behandeling van allergieën op de lange termijn. Fexofenadine is in de handel verkrijgbaar in meerdere doseringsvormen, waaronder tabletten, orale suspensies en oraal desintegrerende tabletten, waardoor flexibele toedieningsopties worden geboden voor patiënten van alle leeftijden. Fexofenadine wordt ook door de Wereldgezondheidsorganisatie erkend als een essentieel geneesmiddel, wat het mondiale belang ervan voor de volksgezondheid onderstreept. De zwitterionische aard van Fexofenadine, verleend door zijn carbonzuur- en tertiaire aminegroepen, zorgt voor een hoge oplosbaarheid in water en een gunstige orale biologische beschikbaarheid, terwijl de perifere selectiviteit behouden blijft. Fexofenadine blijft het onderwerp van uitgebreid farmaceutisch onderzoek, met voortdurend onderzoek naar nieuwe formuleringen, combinaties van vaste doses en pediatrische toepassingen die de therapeutische bruikbaarheid ervan vergroten.
Productparameters
|
Parameter |
Specificatie |
|
Productnaam |
Fexofenadine |
|
CAS-nummer |
83799-24-0 |
|
Moleculaire formule |
C₃₂H₃₉NO₄ |
|
Moleculair gewicht |
501,66 g/mol |
|
Verschijning |
Wit tot gebroken witstevig |
|
Smeltpunt |
218–220 °C (lit.) |
|
Kookpunt |
697,3 °C bij 760 mmHg |
|
Dikte |
1,171 g/cm³ |
|
Opslagconditie |
Droog afgesloten, in de vriezer bewaren, onder -20°C |
Sollicitatie
2. Ademhalings- en anti-allergische medicijnen, geïndiceerd voor de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis, chronische paroxysmale urticaria, enz.
Synthetische route
Verbinding (II) (21,3 g, 93,0 mmol) werd opgelost in 100 ml droge tetrahydrofuran. Onder roeren werd het toegevoegd aan een oplossing van natriumhydride (8,37 g, 80% suspensie, 0,279 mol) in 350 ml droge tetrahydrofuran. Methyldiazide (13,9 ml, 0,223 mol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 15 uur onder milde stikstofbescherming bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 10 g Florisil toegevoegd, gevolgd door filtratie. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd; de resulterende gele vaste stof werd geëxtraheerd met pentaan (3 x 250 ml). Het extract werd ook onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd geëlueerd met behulp van silicagelchromatografie met een hexaan-ethylacetaatmengsel (10:1 tot 8:1), wat 16,9 g verbinding (III) opleverde met een opbrengst van 71%.
Verbinding (III) (933 mg, 3,63 μmol) en 3-butyn-1-ol (550 μl, 7,27 mmol) werden opgelost in 15 ml triethylamine. Onder roeren werden achtereenvolgens tetra(trifenylfosfine)palladium(IV)chloride (166 mg, 0,144 mmol) en koperbromide (62 mg, 0,43 mmol) toegevoegd, gevolgd door refluxen onder stikstof gedurende 3,5 uur. Het mengsel werd gekoeld, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd geëxtraheerd met 100 ml ethylether. Het extract werd tweemaal gewassen met een verzadigde ammoniumchlorideoplossing (2 x 125 ml), gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. De resterende oplossing werd onderworpen aan silicagelchromatografie, geëlueerd met een mengsel van hexaan en ethylacetaat (Chemical Book-verhouding: 2:1), wat verbinding (IV) 866 mg opleverde met een opbrengst van 97%.
Verbinding (IV) (520 mg, 2,1 mmol) werd opgelost in 6,5 ml droog dichloormethaan en 1,48 ml pyridine; methaansulfonylchloride (326 ml, 4,22 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 20 uur onder stikstof geroerd. Er werd nog eens 100 ml dichloormethaan toegevoegd, gevolgd door wassen met respectievelijk 1% zwavelzuur, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. Het waswater werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fasen werden gecombineerd, gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, wat verbinding (V) 684 mg opleverde met een opbrengst van 100%.
Verbinding (V) (625 mg, 1,93 mmol), Verbinding (VI) (644 mg, 2,12 mmol) en 800 mg kaliumcarbonaat werden opgelost in 10 ml droog acetonitril en gedurende 12 uur onder stikstof gerefluxt. Het mengsel werd afgekoeld, gefiltreerd en de vaste stoffen werden herhaaldelijk gewassen met dichloormethaan. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd; het residu werd onderworpen aan silicagelchromatografie en geëlueerd met hexaan–ethylacetaat (2:1) mengsel, wat 750 mg amorfe witte vaste verbinding (VII) opleverde met een opbrengst van 75%.
Verbinding (VII) (583 mg, 1,18 mmol) werd opgelost in 2 ml methanol, waaraan een zwavelzuuroplossing die kwikoxide bevatte (een mengsel van 10 ml oplossing met 75 mg kwikoxide en 12 ml 4% w/v zwavelzuur) werd toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 3 uur verwarmd op 55 °C. Vervolgens werd 50 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd, gevolgd door extractie met dichloormethaan (4 x 50 ml) volgens Chemicalbook. Het extract werd gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd onderworpen aan silicagelchromatografie, eerst geëlueerd met een mengsel van ethylacetaat-hexaan (1:2–3:1) en vervolgens met dichloormethaan-methanol (15:1), wat 456 mg verbinding (VI) opleverde met een opbrengst van 75%.
Verbinding (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) werd opgelost in 5 ml methanol. Natriumboorhydride (38 mg, 1,0 mmol) werd langzaam onder roeren toegevoegd en het mengsel werd 20 uur onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 10 ml 3% zwavelzuuroplossing toegevoegd om de overmaat natriumboorhydride op te lossen. Vervolgens werd een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 75 ml). Het extract werd gewassen met een verzadigde zoutoplossing, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd onderworpen aan silicagelchromatografie, geëlueerd met een hexaan-acetonitrilmengsel (1:5), wat 342 mg witte vaste verbinding (IX) opleverde met een opbrengst van 95%.
Verbinding (IX) (256 mg, 0,496 mmol) werd opgelost in 3,0 ml ethanol. Onder roeren werd langzaam 3,0 ml van een waterige kaliumhydroxideoplossing van 1 mol/l toegevoegd, gevolgd door verwarming tot 80°C en continu roeren gedurende 16 uur. Na afkoelen werd voorzichtig 1 mol/l zoutzuur toegevoegd om de pH op 7,0 te brengen. De vaste dispersie werd gehomogeniseerd door middel van ultrasone trillingen en een nacht met rust gelaten. De vaste stof werd gefilterd, herkristalliseerd in methanol, wat 189 mg wit kristallijn fenofedine opleverde met een opbrengst van 76% en een smeltpunt van 142–143 °C.
Veelgestelde vragen
A: Fexofenadine is een antihistaminicum van de tweede generatie dat is geïndiceerd voor de symptomatische verlichting van seizoensgebonden allergische rhinitis (hooikoorts) en chronische idiopathische urticaria (netelroos). Het is verkrijgbaar in tablet-, oraal desintegrerende tablet- en orale suspensieformuleringen.
Vraag 2: Hoe verschilt Fexofenadine van antihistaminica van de eerste generatie?
A: In tegenstelling tot antihistaminica van de eerste generatie (bijv. difenhydramine, chloorfeniramine) is Fexofenadine perifeer selectief en passeert het niet gemakkelijk de bloed-hersenbarrière vanwege de zwitterionische structuur. Dit resulteert in minimale sedatieve effecten en cognitieve stoornissen, waardoor Fexofenadine geschikt is voor gebruik overdag.
Neem contact met ons op
Adres
Nr. 2 Yangguang 3rd Road, Duodao Chemical Cycle Industrial Park, Jingmen City, provincie Hubei, China
Tel
E-mailen
