1、 Projectintroductie
Trofinetideis een geneesmiddel dat gezamenlijk is ontwikkeld door Neuren Pharmaceuticals en Acadia Pharmaceuticals voor de behandeling van zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen. In maart 2023 kreeg het FDA-goedkeuring voor gebruik bij patiënten van 2 jaar en ouder met het Rett-syndroom (inclusief zowel volwassenen als kinderen).
Het retardsyndroom wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties met functieverlies in het X-gebonden gen dat codeert voor methyl-CpG-bindend eiwit 2 (MeCP2). MeCP2 fungeert als een kritische transcriptionele regulator en is essentieel voor de normale ontwikkeling van het zenuwstelsel. Trifenanide is een oraal toegediend synthetisch analoog van glycine-proline-glutamaat (GPE), een N-terminale tripeptide-metaboliet van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1). Studies hebben aangetoond dat GPE Retard-achtige symptomen gedeeltelijk kan omkeren in muismodellen met MeCP2-deficiëntie, en trifenanide is ontwikkeld om de farmacokinetische eigenschappen van GPE te optimaliseren.
MoleculairFformule：C13H21N3O6
Moleculair gewicht:315.32。
CAS：853400-76-7
Chemische naam：(S)-2-((S)-1-(2-aminoacetyl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamido)glutaarzuur
2、Synthetische route
Tot op heden zijn er talloze onderzoeken gepubliceerd met betrekking tot de bereiding van trofetide, waarbij verschillende beschermende groepstrategieën worden gebruikt die ongeschikt zijn voor opschaling van de productie vanwege uitdagingen bij de selectie van reagentia en kolomchromatografische zuivering. Neuren stelt een meer haalbare syntheseroute voor die gebruik maakt van in situ silaanbescherming/ontscherming tijdens de amideringsstap, waardoor productdegradatie veroorzaakt door verwijdering van beschermende groepen wordt vermeden.
Stap 1: Cbz-glycine werd geactiveerd met behulp van hydroxysuccinimide en EDCI; het product sloeg uit het reactiemengsel neer met een opbrengst van 84%.
Stap 2: Eerst werd het carbonzuur van verbinding 8.4 beschermd door in situ silanisatie met N-methyl-N-trimethylsilylaceetamide; vervolgens werd het gecondenseerd met de geactiveerde ester van verbinding 8.3; tenslotte werd de silaanester ontschermd, wat een opbrengst van 79% opleverde.
Stap 3: Gebruik ethyl-2-oxymethylcyanaat (Oxyma Pure) en EDCI om het carbonzuur op positie 8.6 te activeren, voer in situ sil uit烷ation van het carbonzuur op positie 8.7 met N-methyl-N-trimethylsilylaceetamide, gevolgd door amidecondensatie.
Stap 4: Gebruik Pd/C en waterstof om de Cbz-beschermende groep te verwijderen; los trufinopeptide op in een waterfase en verkrijg de beoogde API via sproeidrogen, met een opbrengst van 90%.
3、Referenties
[1] Blazer, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, JA; Moniotte, E.D.F.P.; Bousmanne, MBC; Betti, C.; Decroos, K.W.L.; Ayoub, M. Samenstellingen van trofinetide. WO 2021026066, 2021.
Speciale opmerking: dit artikel dient niet als medisch advies voor medicijngebruik. Bij specifieke toediening van geneesmiddelen moeten de instructies van de arts worden gevolgd.
4、Neem contact met ons op
Telefoon: +86-18986204913
Tel: +86-027-83338163
E-mail: info@cosperpharma.com
