Vibegron: projectvoorstel en syntheseroute

Projectintroductie

Op 24 december 2020 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Vibeoglon goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aandrang-urine-incontinentie (UUI), evenals patiënten met een overactieve blaas (OAB), gekenmerkt door urgentie en frequentie van urineren. Dit medicijn is een klein molecuulβ3-adrenerge receptoragonist die helpt de detrusorspier te ontspannen, waardoor de blaas meer urine kan vasthouden en daardoor OAB-symptomen verlicht.

Vibegron Moleculaire formule:C26H28N4O3，Moleculair gewicht:444.53

CAS：1190389-15-1

IUPAC-naam：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxy(fenyl)methyl)pyrrolidine-2-yl)methyl)fenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide。

SsynthetischRuit

In 2018 rapporteerde Merck de synthetische route voor Vibeiglon, die gebruik maakt van dynamische kinetische resolutie (DKR) om op efficiënte wijze chirale aminoalcoholen te produceren. In aanwezigheid van een racemiseringsmiddel (zoals een rutheniumkatalysator) wordt het keton bijvoorbeeld enzymatisch gereduceerd tot een alcohol, terwijl het niet-gereageerde keton continue racemisatie ondergaat totdat alle ketonen zijn omgezet in alcoholen met één enantiomeer, waardoor een theoretische opbrengst van 100% wordt bereikt.

Stap 1: Het tetramethoxypiperidineoxide oxideert de alcohol tot een aldehyde, dat vervolgens wordt onderworpen aan de Strecker-reactie gevolgd door Boc-bescherming om een ​​racemisch aminonitril op te leveren.

Strecker-reactie: ① Condensatie van aldehyde/keton met amine: Eerst reageert het aldehyde of keton met een amine om een ​​imine te vormen; ② Reactie met een cyanovormend reagens: Het resulterende imine reageert vervolgens met een cyanovormend reagens om α-aminoacylchloride te produceren.

Stap 2: Het racemische keton wordt verkregen door reactie van Grignard-reagens met een cyanogroep.

Stap 3: Deze stap omvat dynamische kinetische splitsing, waarbij gebruik wordt gemaakt van ketoreductase (KRED-p301) om (R)-385 om te zetten in een aminoalcohol, met een reactierendement van 95% en een enantioselectiviteit (ee) tot 99,4%.

Stap 4: Sonagashira-koppeling

Stap 5: Intramoleculaire ringvorming onder alkalische omstandigheden, wat ruwe pyrrolidinealcohol oplevert

Stap 6: TMS beschermt de hydroxylgroep om een ​​siloxaanether te vormen, gevolgd door hydrogenering (tijdens deze stap zorgt de sterisch gehinderde siloxaanether voor een uitstekende selectiviteit voor iminereductie, met een opbrengst van 95:5).

Stap 7: Vorming van de amidebinding, wat Vebeglong oplevert met een rendement van 93%.

Referenties

[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, FL; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, AP; Alvizo, O. Synthese van Vibegron mogelijk gemaakt door een ketoreductase die rationeel is ontworpen voor hoge Ph dynamische kinetische reductie. Enge. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.

[2] Edmondson, S.D.; Zhu, C.; Kar, N.F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Ontdekking van Vibegron: een krachtige en selectieve B3-adrenerge receptoragonist voor de behandeling van een overactieve blaas. J. Med. Chem. 2016, 59, 609-623.