Industrie nieuws

Merck heeft, in samenwerking met Huanquan en Conquer Biotech, de totale synthese van MK-0616 openbaar gemaakt, een eersteklas orale macrocyclische peptide PCSK9-remmer voor hart- en vaatziekten. Geconfronteerd met de structurele complexiteit ontwikkelde het team een ​​schaalbare route via optimalisatie over meerdere generaties, waarbij het aantal stappen werd teruggebracht van 63 naar 43 en de lineaire reeks van 28 naar 21 stappen. Belangrijke innovaties zijn onder meer biokatalyse (KRED, TrpB, hydroxylase), kristallisatiegestuurde zuivering (waarbij chromatografie wordt vermeden) en orthogonale beschermende groepsstrategieën. Het proces van de tweede generatie zorgt voor een bijna duizendvoudige opbrengstverbetering, waardoor productie op tonschaal mogelijk wordt gemaakt terwijl de kosten aanzienlijk worden verlaagd, waardoor een maatstaf wordt gesteld voor complexe macrocyclische peptidesynthese.

De selectie van chelaatvormers voor gerichte radionucliden is een precisiewetenschap die zich richt op het matchen van de radionuclide, chelator en targetingvector. Klassieke macrocyclische middelen zoals DOTA bieden uitzonderlijke stabiliteit voor middelgrote radionucliden zoals ¹⁷⁷Lu, en worden gebruikt in goedgekeurde geneesmiddelen zoals Lutathera en Pluvicto. Voor grotere α-emitterende isotopen zoals ²²⁵Ac vertonen nieuwe chelatoren zoals Macropa "omgekeerde grootteselectiviteit" voor superieure complexvorming. Bifunctioneel ontwerp maakt covalente koppeling aan antilichamen of peptiden mogelijk, terwijl een hoge in vivo stabiliteit van cruciaal belang is voor de veiligheid. Opkomend onderzoek, waaronder selectieve chelatoren met dubbele grootte, maakt de weg vrij voor geïntegreerde theranostische toepassingen.

Eutectische technologie is een innovatieve strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die de fysisch-chemische eigenschappen van actieve farmaceutische ingrediënten (API's) optimaliseert zonder hun chemische structuur te veranderen. Door co-kristallen te vormen met geschikte liganden verbetert deze aanpak de oplosbaarheid, stabiliteit en biologische beschikbaarheid, waardoor synergetische therapeutische effecten mogelijk worden en de toxiciteit wordt verminderd. Het biedt ook een praktische manier om patentbarrières te omzeilen, aangezien co-kristallen in aanmerking kunnen komen als nieuwe entiteiten voor patentbescherming. Met name kan de FDA co-kristalproducten die reeds goedgekeurde actieve farmaceutische stoffen bevatten classificeren als nieuwe doseringsvormen op grond van Sectie 505(b)(2), waardoor de vereisten voor klinische onderzoeken mogelijk worden gestroomlijnd. Succesvolle voorbeelden zoals Entresto van Novartis tonen het substantiële commerciële potentieel van de technologie aan.

Dit document profileert zes belangrijke farmaceutische peptidetussenproducten die veel worden gebruikt in onderzoek en ontwikkeling: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 en GHK-Cu. Elke vermelding behandelt de molecuulformule, het CAS-nummer en het molecuulgewicht, samen met biologische functies variërend van antiverouderings- en antioxiderende effecten tot wondgenezing en verbetering van de insulinegevoeligheid. Het rapport geeft ook een samenvatting van hun oorspronkelijke onderzoeksoorsprong, de huidige status van klinische onderzoeken en standaardsynthesemethoden, voornamelijk vastefasepeptidesynthese (SPPS). Deze peptiden vertegenwoordigen een groeiend segment van biofarmaceutisch onderzoek met potentiële therapeutische en cosmetische toepassingen.

Hier is een beknopte Engelse samenvatting van 130 woorden, gebaseerd op het document: --- Tirzepatide is een dubbele GIP/GLP-1-receptoragonist, ontwikkeld door Eli Lilly voor diabetes, NASH en chronisch gewichtsbeheer, met een halfwaardetijd van 116,7 uur en tot 21% gewichtsreductie in onderzoeken. De peptideruggengraat van 39 aminozuren omvat twee niet-natuurlijke amino-isoboterzuurresiduen en een zijketen bij Lys20. Om de problemen met lage opbrengst en zuiverheid van conventionele vaste-fasesynthese voor grote peptiden te overwinnen, heeft Lilly een hybride SPPS/LPPS-strategie aangenomen. Vier zeer zuivere fragmenten (97,5-99,5%) werden gesynthetiseerd via SPPS en vervolgens opeenvolgend in vloeibare fase gekoppeld via een proces van vier stappen. Ten slotte verwijdert nanofiltratie effectief onzuiverheden met een laag molecuulgewicht (bijvoorbeeld DBF, DEA, PyO-gerelateerde bijproducten) terwijl het doelpeptide behouden blijft. Deze geïntegreerde aanpak maakt schaalbare, robuuste productie met vereenvoudigde handelingen mogelijk, waardoor zowel R&D als commerciële levering worden ondersteund.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), mede ontwikkeld door Neuren en Acadia Pharmaceuticals, kreeg in maart 2023 goedkeuring van de FDA voor het Rett-syndroom bij patiënten van 2 jaar en ouder. Als synthetisch GPE-tripeptide-analoog richt het zich op door MeCP2-genmutatie geïnduceerde neurologische ontwikkelingsdefecten. De schaalbare synthese ervan maakt gebruik van in-situ silaanbescherming om degradatie en kolomzuivering te voorkomen, met vier stappen met hoge opbrengst die eindigen in de deprotectie van Pd/C. De uiteindelijke API wordt geïsoleerd door sproeidrogen, wat een praktische productieroute biedt voor dit geneesmiddel voor zeldzame ziekten.