Dolutegravir

Dolutegravir is een cruciaal actief farmaceutisch ingrediënt (API) bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1), goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration op 12 augustus 2013. Als een zeer krachtige remmer van de integrasestrengoverdracht werkt Dolutegravir door de werking van het HIV-integrase-enzym te remmen, wat nodig is voor de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom, waardoor virale replicatie wordt voorkomen en de virale lading van HIV wordt verminderd. Dolutegravir is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1-infectie bij volwassenen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder die ten minste 40 kg wegen. Vanwege de hoge weerstandsbarrière, het gunstige veiligheidsprofiel en de gemakkelijke dosering van eenmaal daags is Dolutegravir wereldwijd een geprefereerde integraseremmer geworden in eerstelijns- en reddingsantiretrovirale regimes. In kwaliteitscontrolecontexten wordt Dolutegravir in verband gebracht met talrijke proces- en afbraakgerelateerde onzuiverheden, waaronder Dolutegravir Impurity 31, het RR-isomeer (Impurity B) en N-nitroso Dolutegravir, die dienen als kritische referentiestandaarden voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie en ANDA-inzendingen. De verbinding wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder met een smeltpunt van 187–193 °C, en wordt opgeslagen in−20 °C voor stabiliteit op lange termijn.

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Dolutegravir
CAS-nummer	1051375-16-6
Moleculaire formule	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Moleculair gewicht	419,38 g/mol
Verschijning	Wit tot gebroken wit tot lichtbeige poeder
Smeltpunt	187–193°C
Kookpunt	669,0 ± 55,0°C (voorspeld)
Dikte	1,53 g/cm³ (voorspeld)
pKa	4,50 ± 1,00 (voorspeld)
Opslagconditie	−20°C; koelkast

Synthetische route

---

Op 25°C onder stikstofbescherming werd lithiumbromide (10,60 g, 122,06 mmol) toegevoegd aan een oplossing van het drultereenvoorloperamide (23,0 g) in acetonitril (460 ml, 20 volumes). Het resulterende reactiemengsel werd verwarmd tot 85°C°C en ongeveer 3 uur laten reageren. De voortgang van de reactie werd gevolgd met behulp van TLC. Na voltooiing werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Vervolgens werd 0,5 M zoutzuur (460 ml) toegevoegd; het mengsel werd bij 20°C geroerd–25°C nog 3 uur. De vaste stoffen werden gefiltreerd en gedurende 30 minuten gewassen met een mengsel van acetonitril en water (1:1, 100 ml). De natte vaste stoffen werden opgelost in acetonitril (230 ml), gevolgd door geleidelijke toevoeging van 230 ml water bij 20°C.–25°C onder roeren gedurende 2 uur. Het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met acetonitril. De resulterende vaste stof werd vacuümgedroogd bij 40°C–45°C gedurende 6 uur om het doelproduct op te leveren.

 

 

Sollicitatie

Dolutegravir (DTG), op de markt gebracht onder de merknaam TIVICAY, werd op 12 augustus 2013 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration. Het is een integrase chain transfer remmer (INSTI) van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) en is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1-infectie bij volwassenen, kinderen van 12 jaar of ouder en kinderen die minstens 40 kg wegen.

 

Bioactiviteit

---

Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572) is een twee-metaalbindende HIV-integraseremmer met een IC50 van 2,7 nM in celvrije testen, die matige activiteit vertoont tegen de raltegravir-resistente mutantstammen Y143R, Q148K, N155H en G140S/Q148H.

 

 

Neem contact met ons op

---

Bent u klaar om Dolutegravir veilig te stellen voor uw antiretrovirale productiecampagne, programma voor het profileren van onzuiverheden of procesontwikkelingsonderzoek? Cosperpharm maakt het eenvoudig.