Invoering
Influenza, afgekort als influenza (influenza of griep), is een acute infectieziekte van de luchtwegen die wordt veroorzaakt door infectie met het influenzavirus en is uitgegroeid tot de virale infectieziekte met het hoogste sterftecijfer. Het influenzavirus behoort tot de familie Orthomyxoviridae en is een enkelstrengs, negatief-sense, gesegmenteerd RNA-virus. Individuen van 65 jaar of ouder, kinderen jonger dan 2 jaar en mensen met chronische ademhalings- of hart- en vaatziekten lopen een groter risico op het ontwikkelen van griepcomplicaties, waardoor ze een hoog risico op griep vormen. Momenteel omvatten de belangrijkste farmacologische behandelingen die in China beschikbaar zijn voor influenza M2-ionkanaalremmers (zoals amantadine en rimantadine), neuraminidase (NA)-remmers (zoals zanamivir en oseltamivir) en hemagglutinine-HA-remmers (bijv. Arbidol; figuur 1). Vaccinatie is de belangrijkste methode voor grieppreventie.
Figuur 1 Veel voorkomende griepmedicijnen
Volgens de Influenza Diagnosis and Treatment Guidelines van 2020 worden amantadine en oseltamivir niet langer aanbevolen vanwege resistentie bij influenzavirusstammen; Arbidol, een hemagglutinine-HA-remmer, vereist nauwlettende monitoring van de werkzaamheid en bijwerkingen gezien de beperkte klinische gegevens.
Momenteel zijn de belangrijkste medicijnen die beschikbaar zijn voor de behandeling van influenza A en andere influenzastammen oseltamivir en baloxavirmarboxil (Xofluza) [1]. In tegenstelling tot M2-ionkanaalremmers, neuraminidase (NA)-remmers of hemagglutinine-HA-remmers is baloxavirmarboxil (Xofluza) een selectieve cap-afhankelijke endonucleaseremmer. Dit medicijn heeft een lange halfwaardetijd, waardoor slechts één dosis nodig is tijdens de gehele behandelingskuur.
Baloxavirmarboxil: zijn verleden en heden
Baloxavirmarboxil (Xofluza) is een prodrug die in vivo door arylacetamidedeacetylase wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve vorm, baloxavirzuur [1] (Figuur 2a). Het werd aanvankelijk ontwikkeld door SHIONOGI & CO., LTD., gebaseerd op aanpassingen aan de HIV-integraseremmer dorlevir. Vervolgens werkte Roche Pharmaceuticals uit Zwitserland samen met het bedrijf om gezamenlijk toezicht te houden op de ontwikkeling en commercialisering van baloxavir, waarbij Roche ook verantwoordelijk was voor de wereldwijde verkoop buiten Japan en Taiwan. In februari 2018 kreeg het in Japan de eerste goedkeuring voor de behandeling van influenza A- en B-infecties bij patiënten van 12 jaar en ouder. In december van hetzelfde jaar keurde de FDA de vergunning voor het in de handel brengen goed. In april 2021 werd baloxavir goedgekeurd voor gebruik in China en in december van hetzelfde jaar opgenomen in de nationale lijst met geneesmiddelenvergoedingen (Figuur 2b). Met name is er naast tabletten ook een droge suspensieformulering verkrijgbaar.
Figuur 2: Actiemechanisme en tijdstip van goedkeuring door de markt
Industriële synthese vanBaloxavirmarboxil
【Syntheseroute van de eerste generatie】
【Synthetische route van de tweede generatie】
【Synthetische route van de derde generatie】
Slotopmerkingen
De gevestigde syntheseroute voor baloxavirmarboxil vertegenwoordigt een aanzienlijke vooruitgang op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen griep. Vanaf de eerste laboratoriumverkenning tot de huidige productie op industriële schaal is het syntheseproces voortdurend geoptimaliseerd in termen van atomaire economie, stapefficiëntie en milieuvriendelijkheid. Vooruitkijkend wordt verwacht dat de introductie van opkomende technologieën zoals continue stroomchemie en biokatalyse de synthetische efficiëntie ervan verder zal verbeteren. Bovendien inspireert dit succesvolle model onderzoekers om aanvullende antivirale geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen te ontwerpen en te synthetiseren, waardoor het beschikbare arsenaal voor de aanpak van mondiale griepbedreigingen wordt uitgebreid.
Neem contact met ons op
Telefoon: +86-18986204913
Tel: +86-027-83338163
E-mail: info@cosperpharma.com
