De co-kristallisatietechnologie voor geneesmiddelen vertegenwoordigt een innovatieve strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die de chemische structuur van het oorspronkelijke geneesmiddel niet verandert; in plaats daarvan optimaliseert het de fysisch-chemische eigenschappen van het medicijn met fysieke middelen—zoals het verbeteren van de oplosbaarheid, het verbeteren van de stabiliteit en het verhogen van de biologische beschikbaarheid. Deze aanpak kan synergetische therapeutische effecten vergemakkelijken en de toxiciteit verminderen en tegelijkertijd de werkzaamheid vergroten, waardoor bepaalde uitdagingen worden aangepakt die verband houden met conventionele op verbindingen gebaseerde geneesmiddelen en combinatietherapieën.
Een ander voordeel van de co-kristallisatietechnologie voor geneesmiddelen is het vermogen ervan om de patentbarrières rond originele geneesmiddelen te omzeilen. Omdat de nieuwe chemische entiteit die door co-kristallisatie van geneesmiddelen wordt gevormd, nieuwheid, bruikbaarheid en creativiteit bezit—en voldoet daarmee aan de eisen voor het onderzoek van octrooiaanvragen—deze aanpak biedt farmaceutische bedrijven en R&D-instellingen een nieuwe onderzoeks- en ontwikkelingsrichting, waardoor ze worden gestimuleerd om meer R&D-middelen op dit gebied te investeren.
Eutectische geneesmiddelenontwikkeling: een aanpak met laag risico, lage investeringen en toch hoog rendement voor NDA-indieningen voor nieuwe geneesmiddelen
Entresto– Novartis
Entrestois een cardiovasculair medicijn ontwikkeld door Novartis voor de behandeling van hartfalen; het actieve ingrediënt is LCZ696, een co-kristal van een medicijn dat bestaat uit sacubitril en valsartan-natrium.
In 2015 keurden zowel de FDA als de Europese Unie Nuxinuo goed via hun versnelde beoordelingstrajecten, waarbij het werd geclassificeerd als een eersteklas nieuw medicijn. De doorbraak van Nuxinuo ligt in het gebruik van eutectische technologie om de biologische beschikbaarheid en therapeutische werkzaamheid van het medicijn te verbeteren, waardoor het snel marktleider kan worden.
Valsartan is een op de markt gebrachte API in deze medicijnformulering, terwijl sacubitril een nieuwe API is. Deze twee API's vormen een synergetisch effect binnen hetzelfde kristalrooster, waardoor een klinische werkzaamheid wordt bereikt waarbij '1+1> 2'. Bij Noxinuo is de orale biologische beschikbaarheid van sacubitril gelijk≥60%, terwijl de orale biologische beschikbaarheid van valsartan met 50% toeneemt; bovendien worden er geen significante door voedsel geïnduceerde effecten waargenomen.
In 2019 werd Norvasc het best verkochte cardiovasculaire medicijn van Novartis (voor chronisch hartfalen), wat Novartis een netto-omzet van $ 1,73 miljard genereerde—een stijging van 68% ten opzichte van 2018—waarbij het enorme commerciële potentieel van de eutectische technologie wordt benadrukt.
Volgens de richtlijnen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zijn er voor het co-kristalproduct mogelijk geen nieuwe klinische onderzoeken nodig als de actieve farmaceutische ingrediënten (API's) in een co-kristal al zijn goedgekeurd voor specifieke therapeutische toepassingen. De FDA beschouwt dergelijke co-kristallen als nieuwe doseringsvormen van bestaande medicijnen en vereist indiening van een aanvraag voor een nieuw medicijn op grond van Sectie 505(b)(2), in plaats van ze als geheel nieuwe medicijnen te classificeren.
Sinolite Sacubitril-Aldactin-natriumtabletten
Sacubitril-aliskiren-natriumtabletten zijn een geneesmiddel dat een sacubitril bevat–aliskiren co-crystal, dat een registratieaanvraag heeft ingediend bij het Center for Drug Evaluation (CDE) van China onder de vereisten voor nieuwe geneesmiddelen van categorie 1. Op basis van patentinformatie kan worden afgeleid dat de API–De API-co-kristalsamenstelling van sacubitril-aliskiren-natriumtabletten bevat twee actieve ingrediënten: Actief ingrediënt 1 is sacubitril, terwijl het co-kristal actieve ingrediënt 2 de actieve metaboliet EXP3174 van aliskiren is—dit vertegenwoordigt een nieuw actief molecuul.
Door de structurele relatie tussen de metaboliet EXP3174 en alesanatamab te vergelijken, kan worden geconcludeerd dat Sarcopenia-tabletten die sacubitril en alesanatamab bevatten overeenkomsten vertonen in hun medicijnontwerpfilosofie met Nohsinto. Xinltai heeft echter een unieke R&D-aanpak op het gebied van geneesmiddelen gevolgd–co-kristallen van geneesmiddelen, waarmee met succes goedkeuring werd verkregen voor een nieuw huishoudelijk medicijn–medicijn co-kristalformulering—een praktijk die zeer navolging en referentie waard is binnen de Chinese farmaceutische industrie.
De succesvolle ontwikkeling van Nohsinto en Xinlitai heeft nieuwe perspectieven en methodologieën opgeleverd voor de ontdekking van geneesmiddelen. Volgens rapporten uit de sector kan de R&D-tijdlijn voor co-kristalformuleringen, vergeleken met de traditionele tijdlijnen en kosten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, met wel enkele jaren worden verkort; dit versnelt niet alleen de toegang van patiënten tot nieuwe therapieën, maar vermindert ook aanzienlijk de kosten voor onderzoek en ontwikkeling en naleving van de regelgeving.
Geselecteerde representatieve eutectische geneesmiddelen die al zijn goedgekeurd voor de markt
Voordelen van eutectoïde structuren
De eutectische technologie maakt de vorming van eutectische verbindingen mogelijk door de API te conjugeren met een geschikte eutectische modificator (CCF), waardoor belangrijke parameters zoals de oplosbaarheid van geneesmiddelen, biologische beschikbaarheid, thermische stabiliteit en mechanische eigenschappen worden verbeterd.
Ongeveer 40% van de op de markt gebrachte geneesmiddelen en 90% van de nieuwe chemische entiteiten worden geconfronteerd met uitdagingen op het gebied van de oplosbaarheid, wat kan leiden tot aanzienlijke klinische tekortkomingen in bestaande producten. Co-kristallisatietechnologie is cruciaal voor het verbeteren van de biologische beschikbaarheid van slecht oplosbare geneesmiddelen en het verbeteren van de stabiliteit van hun formuleringen, waardoor het een voorkeursoplossing is voor BSC Klasse II- en Klasse IV-verbindingen.
Het versnellen van de goedkeuring van geneesmiddelen en het verlengen van de exclusiviteitsperioden op de markt：
Geneesmiddelen die via eutectische technologie zijn gemodificeerd, doorstaan vaak sneller klinische tests vanwege de verbeterde absorptie-eigenschappen, waardoor de time-to-market voor deze producten wordt verkort. De commercialisering van eutectische formuleringen voor geneesmiddelen biedt een nieuwe benadering van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, is veelbelovend voor het verlichten van de momenteel tijd- en inspanningsintensieve aard van onderzoek en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, en positioneert ze als een levensvatbaar alternatief voor traditionele geneesmiddelen.
Verbetert de fysisch-chemische eigenschappen van medicijnen en verbetert hun stabiliteit.：
Eutectische mengsels kunnen de fysisch-chemische eigenschappen van actieve farmaceutische stoffen aanzienlijk verbeteren—zoals smeltpunt, oplosbaarheid, permeabiliteit, stabiliteit, biologische beschikbaarheid en mechanische eigenschappen—zonder de covalente bindingen binnen de API te verstoren. Eutectische mengsels maken het mogelijk een grotere verscheidenheid aan vaste vormen voor farmaceutische producten te genereren; Met name voor actieve farmaceutische ingrediënten die amorf zijn, een laag smeltpunt hebben, niet-gedissocieerd zijn of een lage pKa vertonen, dienen eutectische systemen als een belangrijke benadering voor het modificeren van de vaste vorm van deze geneesmiddelen.
Het verlagen van de kosten en het verbeteren van de productie-efficiëntie:
Een van de belangrijkste voordelen van eutectische mengsels is dat beide componenten in kristallijne vorm bestaan, wat superieure stabiliteit biedt, wat productie en opslag vergemakkelijkt. Een ander voordeel is dat eutectische mengsels kunnen worden bereid met behulp van eenvoudige en goedkope methoden, gemakkelijk kunnen worden opgeschaald, verliezen tijdens het productieproces kunnen worden verminderd, de batchproductie-efficiëntie kan worden verbeterd en uiteindelijk kan bijdragen aan lagere productiekosten op de lange termijn.
Eutectoïde voorbereidingstechnologie
De bereidingstechnieken voor eutectica kunnen grofweg worden onderverdeeld in twee hoofdtypen: de op oplosmiddelen gebaseerde methode en de oplosmiddelvrije methode; elke methode heeft zijn eigen unieke voordelen en specifieke toepassingsscenario's. De op oplosmiddelen gebaseerde methoden—zoals verdampingskristallisatie, koelkristallisatie en solvatatiekristallisatie—staan bekend om hun bedieningsgemak en hoge efficiëntie; ze vereisen echter zorgvuldige controle om de vorming van solvaten te voorkomen. Oplosmiddelvrije technieken daarentegen—zoals de maalmethode, hotmelt-extrusie en door microgolven geïnduceerde kristallisatie—beter aansluiten bij de principes van groene chemie door de milieu-impact die gepaard gaat met het gebruik van oplosmiddelen te verminderen.
De identificatie van hulpstoffen omvat doorgaans tests zoals het onderscheid tussen actieve farmaceutische ingrediënten (API's) en hulpstoffen, testen op onzuiverheden en bevestiging van fysieke eigenschappen. Momenteel omvatten veelgebruikte methoden voor identificatie van hulpstoffen hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC), gaschromatografie (GC), massaspectrometrie (MS) en atomaire absorptiespectroscopie (AAS).
Technische selectieoverwegingen
Het selecteren van een geschikte eutectoïde preparatietechniek vereist overweging van meerdere factoren:
Eigenschappen van API's en liganden: oplosbaarheid, thermische stabiliteit en intermoleculaire interactiekrachten.
Procesvereisten: energieverbruik, kosten, schaalbaarheid, haalbaarheid, productie-efficiëntie en milieuvriendelijkheid.
Productkenmerken: Invloed van polymorf, deeltjesgrootteverdeling en kristalmorfologie op biologische beschikbaarheid.
Eutectoïde screening
Eutectische screening is een cruciale stap in de ontwikkeling van eutectische geneesmiddelen; het heeft een directe invloed op de prestaties, kwaliteit en productie-efficiëntie van eutectische producten.
Eutectische screening is een experimenteel screeningproces dat wordt gebruikt om te bepalen of kandidaat-eutectische liganden (CCF's) een eutectisch complex kunnen vormen met de doel-API. Eutectische screening heeft tot doel om snel en efficiënt combinaties van liganden en kristallisatieomstandigheden te identificeren die met de API stabiele eutectische structuren kunnen vormen. Dit proces omvat doorgaans de volgende methoden：
Suspensiekristallisatiemethode：
Door een overmaat aan API en ligand aan de oplossing toe te voegen, kan de vorming van het co-kristal worden bevorderd door gebruik te maken van de oplosbaarheid–precipitatie-evenwicht tijdens roeren. Ultrasone assistentie kan dit proces versnellen en de screeningefficiëntie verbeteren.
Hotmelt-methode：
De Differential Scanning Calorimetry (DSC)-methode analyseert de thermische effecten die worden waargenomen tijdens de verwarming van een monster om te bepalen of er een eutectisch fenomeen optreedt, waardoor de mogelijkheid van eutectische vorming wordt bevestigd. Deze methode is geschikt om snel combinaties uit te sluiten die geen eutectisch mengsel vormen, hoewel verdere validatie nodig kan zijn.
Trituratie：
Dit proces omvat zowel droge als natte maalmethoden, waarbij gebruik wordt gemaakt van mechanische kracht om intermoleculaire interacties te bevorderen en de vorming van eutectica te vergemakkelijken; het is zeer geschikt voor voorlopige screening en kleinschalige voorbereiding.
