Ibrutinib

Ibrutinib is een primeur‑in‑klasse, onomkeerbare BTK-remmer die het behandelingslandschap voor B‑celmaligniteiten. Als een gericht covalent medicijn vormt Ibrutinib een covalente binding met Cys481 in het ATP‑bindende pocket van BTK, wat leidt tot krachtige en aanhoudende enzymremming. Ibrutinib demonstreert een IC₅₀van 0,5 nM voor BTK en is selectief voor BTK tegen een screeningpanel van kinase-enzymen. Ibrutinib remt de autofosforylering van BTK, de fosforylering van PLCγen fosforylering van ERK, waardoor B‑celactivatie en B‑cel‑gemedieerde signalering. Ibrutinib is goedgekeurd voor mantelcellymfoom, chronische lymfatische leukemie, Waldenström‘s macroglobulinemie en chronische transplantatie‑tegen‑gastheerziekte, die een van de meest succesvolle voorbeelden is van gerichte covalente medicijnontdekking.

 

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Ibrutinib
CAS-nummer	936563-96-1
MDL-nummer	MFCD20261150
Moleculaire formule	C₂₅H₂₄N₆O₂
Moleculair gewicht	440,5 g/mol
Verschijning	Witte zolieachtig
Smeltpunt	153 – 158 °C
Kookpunt	715,0 ± 60,0 °C (voorspeld)
Dikte	1.34
Opslagconditie	-20℃

 

Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmers

---

Ibrutinib is een Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTK-remmer) die is geïndiceerd voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en mantelcellymfoom (MCL). Zowel MCL als CLL zijn B-cel non-Hodgkin-lymfomen die worden gekenmerkt door een refractaire aard en hoge recidiefpercentages. Conventionele chemotherapeutische regimes missen specificiteit en veroorzaken vaak graad 3 of 4 bijwerkingen. Ibrutinib bindt zich selectief aan BTK, wat essentieel is voor de vorming, differentiatie, signalering en overleving van B-lymfocyten, waardoor de BTK-activiteit onomkeerbaar wordt geremd en de proliferatie en levensvatbaarheid van tumorcellen effectief worden onderdrukt. Het vertoont een snelle orale absorptie en bereikt piekplasmaconcentraties binnen 1 uur–2 uur, met bijwerkingen geclassificeerd als graad 1 of 2, waardoor het wordt gepositioneerd als een nieuwe therapeutische optie voor CLL en MCL. Op 13 november 2013 verleende de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) versnelde goedkeuring onder het Chemicalbook-programma aan Imbruvica (merknaam: Ibrutinib), ontwikkeld door Pharmacyclics en Johnson & Johnson voor de behandeling van de zeldzame agressieve hematologische maligniteit.—mantelcellymfoom (MCL). Ibrutinib vertegenwoordigt een eersteklas orale BTK-remmer en kreeg in februari 2013 de Breakthrough Therapy Designation van de FDA, gevolgd door goedkeuring als behandeling voor MCL op 13 november 2013 en voor CLL op 12 februari 2014. Dit medicijn bindt zich selectief covalent aan het cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van het doeleiwit Btk, waardoor de BTK-activiteit onomkeerbaar wordt geremd en daardoor effectief tumormigratie van B-cellen naar lymfoïde weefsels wordt voorkomen die zijn aangepast aan de micro-omgeving van tumorgroei.

 

Chronische lymfatische leukemie (CLL) en mantelcellymfoom (MCL)

---

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een chronische hematologische maligniteit die wordt gekenmerkt door het onvermogen van morfologisch volwassen lymfocyten om normale apoptose te ondergaan, wat in plaats daarvan leidt tot klonale proliferatie in lymfoïde weefsels. CLL vertoont een zekere mate van familiale overerving en vertegenwoordigt een van de meest voorkomende subtypes van B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHCL). Mantelcellymfoom (MCL) is een zeldzame B-cel-NHL die verantwoordelijk is voor ongeveer 5%–10% van alle NHL-gevallen, met zowel de refractaire aard als het agressieve gedrag dat typisch is voor kwaadaardige lymfomen. MCL is een uitdaging om te diagnosticeren, waarbij ongeveer 85% van de patiënten wordt gediagnosticeerd in een gevorderd stadium (stadium III–IV); het is ook vatbaar voor herhaling en heeft het laagste overlevingspercentage op de lange termijn onder de lymfoomsubtypen. Klinische manifestaties omvatten vaak hoge koorts, vermoeidheid, splenomegalie, lymfadenopathie, gastro-intestinale betrokkenheid en neurologische infiltratie.

 

Het huidige eerstelijnsbehandelingsregime voor CLL is het FCR-regime, dat fludarabine (F), cyclofosfamide (C) en rituximab (R) combineert. Dit regime vertoont een zekere werkzaamheid, maar het progressievrije overlevingspercentage bedraagt ​​slechts 38% en bijwerkingen van graad 3 of 4 worden af ​​en toe waargenomen. Voor MCL worden gewoonlijk antracyclines of geneesmiddelen die hoge doses cytarabine bevatten gebruikt; deze middelen zijn echter over het algemeen ongevoelig voor conventionele chemotherapieregimes. Ondanks het gebruik van talloze therapeutische opties is de algehele overleving van de patiënt niet significant verlengd [5]. Hoewel er voor de MCL-behandeling gebruik wordt gemaakt van combinatiechemotherapie waarbij geneesmiddelen worden gecombineerd met monoklonale antilichamen, vertonen deze aanzienlijke toxiciteit, met een infectie-incidentie van ongeveer 14% en een graad 3-ziekte.–4 Bijwerkingen oplopend tot 87%. Daarom is er behoefte aan de ontwikkeling van meer levensvatbare behandelingsstrategieën en zeer effectieve, veilige therapeutische middelen.

 

Metabolisme en eliminatie

---

Ibrutinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (CYP3A en, in mindere mate, CYP2D6), wat verschillende metabolieten oplevert. Hiervan is de actieve metaboliet PCI-45227 een dihydrodiolverbinding met remmende activiteit tegen BTK. Vergeleken met ibutinib vertoont deze metaboliet een sterkere remming van BTK, ongeveer 15 keer groter dan die van ibutinib. Onder stabiele omstandigheden varieert de gemiddelde stofwisselingssnelheid van PCI-45227 van 1 tot 2 Chermat8. De schijnbare klaring (CL/F) van ibutinib bedraagt ​​ongeveer 1000 l/uur, met een halfwaardetijd (t1/2) van 4–6 uur. Ibutinib is voornamelijk in het lichaam aanwezig als metabolieten en wordt via de ontlasting uitgescheiden. In onderzoeken met orale toediening van radioactief gelabeld ibutinib, gelabeld met¹⁴C bij gezonde proefpersonen werd bijna 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur geëlimineerd; het merendeel (ongeveer 80%) werd via de ontlasting uitgescheiden, ongeveer 10% via de urine en ongeveer 1% onveranderd via de ontlasting.

 

De eliminatie van ibrutinib varieert niet met de leeftijd (37–84 jaar) of geslacht; de systemische blootstelling is echter zes keer hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis dan bij gezonde proefpersonen.

 

Neem contact met ons op

---

Ibrutinib nodig voor uw BTK-remmerprogramma, ANDA-aanvraag of onderzoeksaanvraag? Neem vandaag nog contact op met Cosperpharm voor prijzen, documentatie en technische ondersteuning.