Tapinarov

Tapinarov is een eersteklas topische arylkoolwaterstofreceptor (AhR)-agonist die is goedgekeurd voor de behandeling van milde tot matige plaque psoriasis bij volwassenen, en vertegenwoordigt de eerste niet-steroïde topische therapie met een nieuw werkingsmechanisme voor deze indicatie in meer dan 25 jaar. Als stilbeenderivaat met een klein molecuul vertoont Tapinarof diverse biologische activiteiten, waaronder antischimmeleigenschappen tegen Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Aspergillus fumigatus. De AhR-agonistische activiteit van Tapinarof is gevalideerd in zowel preklinische als klinische onderzoeken, waarbij het vermogen ervan wordt aangetoond om huidontstekingen op te lossen door de expressie van IL-17A in keratinocyten te verminderen en de immuunrespons te moduleren. In de farmaceutische kwaliteitscontrolecontext dienen Tapinarof en zijn verwante stoffen als essentiële referentiestandaarden voor de ontwikkeling van analysemethoden, onzuiverheidsprofilering en indieningen bij de regelgeving. De unieke structurele kenmerken van Tapinarov— in het bijzonder de stilbeenkern gecombineerd met de resorcinolgroep— bieden een rigide, vlakke basis die binding met hoge affiniteit aan AhR mogelijk maakt, waardoor deze verbinding een waardevol hulpmiddel wordt bij de ontdekking van dermatologische geneesmiddelen en een maatstaf voor de ontwikkeling van de volgende generatie AhR-gerichte therapieën.

Productparameters

Sollicitatie

Tapinarov (merknaam: Vtama), ook bekend als GSK2894512, werd ontdekt door GlaxoSmithKline en in licentie gegeven aan Dermavant Sciences (een dochteronderneming van Riovant Chemical Book Sciences) in 2020. Tapinarof is een innovatieve, plaatselijke arylkoolwaterstofreceptor (AhR) -agonist die is goedgekeurd voor de behandeling van plaque psoriasis bij volwassenen.

Synthetische route

De synthese van benenemod begint met de aldolcondensatie van kaneelaldehyde (14.1) en keton 14.2, waardoor deα,β,γ,δ-onverzadigd keton 14.3. Kaneelaldehyde (14.1) wordt via Michael-additie met diethylmalonaat omgezet in keton 14.4, met een opbrengst van 62%. Hydrolyse van 14.4 levert het malonzuurderivaat 14.5 op. Behandeling van 14.5 met een base bij hoge temperatuur induceert de decarboxylering van het malonzuurmolecuul. Vervolgens wordt onder zure omstandigheden een methylester gevormd, gevolgd door een Claisen-condensatiereactie om het cyclische diketon 14.6 te verkrijgen, met een gecombineerde totale opbrengst van 79% over deze drie stappen. Chlorering van 14.6 met behulp van 1,3-dichloor-5,5-dimethylhydantoïne (DCDMH) levert het voorlaatste tussenliggende enantiomere mengsel 14.7 op, met een opbrengst van 96%. Behandeling van het cyclische chloordiketon 14.7 met tetraethylchloride levert benenemod 14 op, met een opbrengst van 86%.

Bactiviteit

Tapinarov (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) is een natuurlijk ligand voor de arylkoolwaterstofreceptor (AhR) dat nucleaire translocatie van AhR in geïmmortaliseerde keratinocyten (HaCaT) kan induceren, met een EC₅₀-waarde van 0,16 nM. Tapinarof induceert ook apoptose in CD⁴⁺T-cellen op een dosisafhankelijke manier, met een IC₅₀-waarde van 5,2 μM.

Neem contact met ons op

Uw zoektocht naar een betrouwbare leveringspartner van Tapinarof – of het nu gaat om de productie van API’s, referentiestandaardvereisten of programma’s voor de ontwikkeling van geneesmiddelen – moet eenvoudig zijn. Bij Cosperpharm combineren we wetenschappelijke uitmuntendheid, expertise op het gebied van regelgeving en betrouwbaarheid van de toeleveringsketen om de kwaliteit te leveren die u nodig heeft, precies wanneer u die nodig heeft. Neem vandaag nog contact op met ons klantenserviceteam om uw specifieke vereisten te bespreken, een offerte aan te vragen of een technisch adviesgesprek te plannen.