Olaparib

Olaparib is de eersteklas PARP1/2-remmer-API die PARP-remming heeft bewezen als een klinisch gevalideerde therapeutische strategie in de oncologie. Als een oraal biologisch beschikbaar klein molecuul vertoont Olaparib krachtige enzymatische remming met IC₅₀waarden van 5 nM voor PARP1 en 1 nM voor PARP2. Het kenmerkende ftalazinon-scaffold van Olaparib maakt nauwkeurige interactie met de actieve plaats van PARP mogelijk, terwijl de piperazinering en cyclopropaancarbonylsubstituent bijdragen aan de gunstige farmacokinetische eigenschappen ervan. Bij de farmaceutische productie vereist Olaparib een strenge kwaliteitscontrole om de consistentie van batch tot batch te garanderen, gezien de rol ervan als levensreddende therapie voor patiënten met BRCA-mutante kankers. De synthetische route naar Olaparib omvat doorgaans de constructie van de ftalazinon-scaffold door middel van cyclisatiereacties, gevolgd door functionaliteit van de piperazinering. Voor fabrikanten van generieke geneesmiddelen en onderzoeksinstellingen vertegenwoordigt Olaparib zowel een hoogwaardige therapeutische API als een samenstelling van aanzienlijk synthetisch belang, met voortdurende inspanningen om efficiëntere en schaalbare productieprocessen te ontwikkelen.

 

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Olaparib
CAS-nummer	763113-22-0
Moleculaire formule	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Moleculair gewicht	434,46 g/mol
Verschijning	Gebroken witstevig
Dikte	1.43
pKa	12.07±0.40
Opslagconditie	−20 °C

 

PschadelijkA actie

---

Oraparib is een nieuwe orale polyadenosineribofosfaatpolymerase (PARP)-remmer. PARP omvat de drie meest kritische leden van de eiwitfamilie: PARP1, PARP2 en PARP3. PARP-enzymen zijn betrokken bij het handhaven van de dynamische homeostase in normale cellen, waaronder DNA-transcriptie, celcyclusregulatie en DNA-reparatie. In vitro-onderzoeken tonen aan dat oraparib, hetzij als monotherapie, hetzij na chemotherapie op basis van platina, de groei van geselecteerde tumorcellijnen remt en de tumorprogressie vermindert in xenotransplantaatmodellen voor menselijke kanker. Behandeling met oraparib verbetert de cytotoxiciteit en antitumoractiviteit in eierstokkankercellijnmodellen van BRCA-deficiënte muizen. In vitro onderzoek suggereert verder dat de cytotoxische effecten van oraparib kunnen worden toegeschreven aan remming van de PARP-enzymactiviteit en verhoogde vorming van PARP-DNA-complexen, wat leidt tot verstoring van de cellulaire homeostase en daaropvolgende celdood.

 

PHarmacokinetiek

---

Absorptie

Oraparib wordt snel geabsorbeerd na orale toediening in capsulevorm, waarbij piekplasmaconcentraties doorgaans binnen 1 tot 3 uur na de dosis worden bereikt. Er treedt geen significante accumulatie op bij meerdere doses (accumulatieverhouding van 1,4–1,5 vergeleken met tweemaal daagse toediening) en de steady-state-blootstelling wordt binnen 3 tot 4 dagen bereikt. Beperkte gegevens duiden erop dat binnen het dosisbereik van 100 tot 400 mg de toename van de systemische blootstelling (AUC) aan oraparib niet proportioneel is; de variabiliteit tussen de farmacokinetische gegevens van de onderzoeken blijft echter opmerkelijk.

Bij gelijktijdige toediening met een vetrijke maaltijd vertoonde het een vertraagde absorptiesnelheid (Tmax vertraagd met 2 uur), maar veranderde de mate van olaparib-absorptie niet significant (de gemiddelde AUC nam toe met ongeveer 20%).

 

Verdeling

Na een enkele dosis olaparib van 400 mg was de gemiddelde (±standaarddeviatie) het schijnbare distributievolume van olaparib bij steady-state was 167± 196 L. Na toediening van een dosis van 400 mg tweemaal daags bereikte de in vitro eiwitbinding van olaparib ongeveer 82%.

 

Metabolisme

In vitro is CYP3A4 geïdentificeerd als het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van olaparib. Na orale toediening van 14C-gelabeld olaparib aan vrouwelijke patiënten was onveranderd olaparib verantwoordelijk voor het merendeel (70%) van de circulerende radioactiviteit in plasma. Het geneesmiddel wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de urine en de ontlasting, waarbij de onveranderde radioactiviteit van het geneesmiddel respectievelijk 15% en 6% bedraagt. Het grootste deel van het metabolisme vindt plaats via oxidatieve reacties, resulterend in de vorming van metabolieten die vervolgens glucuronidering of sulfatering ondergaan.

 

Uitscheiding

Na een enkelvoudige dosis olaparib van 400 mg was een gemiddelde (gemiddeld± standaarddeviatie) terminale plasmahalfwaardetijd van 11,9± 4,8 uur en een schijnbare plasmaklaring van 8,6± Er werd 7,1 l/u waargenomen.

Na een enkelvoudige dosis 14C-gelabeld olaparib werd 86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden tijdens de verzamelperiode van 7 dagen, waarbij 44% werd uitgescheiden in de urine en 42% in de feces. Het merendeel van het materiaal werd uitgescheiden als metabolieten.

Volgens voorlopige gegevens uit onderzoeken die specifiek zijn opgezet voor nierinsufficiëntie, wanneer olaparib werd toegediend aan patiënten met milde nierinsufficiëntie (CLcr = 50–80 ml/min; N = 14) vergeleken met degenen met een normale nierfunctie (CLcr> 80 ml/min; N = 8), namen de gemiddelde AUC en Cmax van olaparib respectievelijk 1,5-voudig en 1,2-voudig toe. Er waren geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een CLcr <50 ml/min of voor patiënten die dialyse ondergingen.

 

Neem contact met ons op

---

Bent u op zoek naar Olaparib met de kwaliteit en documentatie die uw PARP-remmerprogramma vereist? Cosperpharm is uw vertrouwde partner.