Screeningsstudie van de cokristallijne vorm van Trofinetide

Overzicht van het Onderzoeksplan:

Trofinetide is een peptide met kleine moleculen. Het oorspronkelijke patent beschermt de vorm A-kristalvorm (ongeveer 2~4 hydraten) en het patent is geldig tot 20 juli42. Klanten moeten originele kristallijne patenten omzeilen. Na onderzoek en analyse is het enigszins haalbaar om deze patenten te omzeilen door eutectische technologieën te ontwikkelen. Deze studie vereist de ontwikkeling van een Trofinetide-cokristallijne vorm.

I. Onderzoeksdoelstellingen:

Ontwikkelde Trofinetide-cokristallijne vorm om originele kristallijne patenten te omzeilen.

2. Overzicht van het Hoofdonderzoeksplan

Project 1: Eutectische screening van Trofinetide

1. Specifiek Projectplan

1.1 Karakterisering van het monster

Karakterisering van eigenschappen in vaste toestand: PXRD、Raman、DSC、TGA、DVS、PLM enz

Oplosbaarheidskarakterisering: Screening op goede en ongewenste oplosmiddelen van de verbindingeen basis vormen voor daaropvolgende screeningexperimenten.

1.2 Eutectische ligandvoorspelling

Op basis van het voorspellingsmodel wordt een batchvoorspelling uitgevoerd voor API's en farmaceutisch aanvaardbare eutectische liganden, en daaropvolgende eutectische screening wordt uitgevoerd op liganden met haalbaarheid voor eutectische vorming.

1.3 Eutectische screening

Eutectische screeningexperimenten werden uitgevoerd met behulp van apparatuur zoals de Avantium Crystal 16 parallelle kristallisator en een volautomatische bevroren kogelmolen, inclusief maar niet beperkt tot:

Optimaliseer tot op zekere hoogte de bereidingsomstandigheden voor alle eutectica die tijdens de screening zijn verkregen, waarbij de resulterende eutectica enigszins wordt vergroot (niveau van 0,1 g).

2.4 Eutectische optimalisatie en karakterisering

Door de molaire verhouding tussen moleculen te veranderen, is het mogelijk om verschillende eutectica te verkrijgen, en wordt een uitgebreide karakterisering van de uiteindelijke eutectica (röntgenpoederdiffractie, thermogravimetrische analyse, differentiële scanningcalorimetrie, dynamische wateradsorptie, polariserende microscopie, enz.) uitgevoerd, waarbij de eutectiek voorlopig met bepaalde voordelen wordt bevestigd.

2.5 Onderzoek naar eutectische stabiliteit en voordelen

Volgens de 2025-editie van de Chinese Pharmacopoeia 9015 Guidelines for Drug Crystal Form Research and Quality Control of Drug Crystal Forms moeten de beïnvloedende factoren onder het stabiliteitstestitem de stabiliteit van de kristalvormsubstanties onder hoge temperatuur, hoge vochtigheid en licht onderzoeken; Observeer of de kristalvorm van het eutectische middel transkristallisatie heeft ondergaan. De verkregen eutectica werden onderzocht op hun morfologische stabiliteit gedurende één maand onder omstandigheden van hoge temperatuur (60°C), hoge luchtvochtigheid (92,5% RH), sterk licht (4500 lx) en versneld (40°C, 75% RH) (monsters genomen op respectievelijk 1, 5, 10, 15 en 30 dagen), met behulp van PXRD-, Raman- en TGA-karakteriseringen om de dominante kristalvormen met stabiliteit te evalueren.

Kristalstabiliteit met uitstekende kristalstabiliteit De eutectische test simuleert de evenwichtsoplosbaarheid onder pH-omstandigheden in de menselijke maag en dunne darm, waarbij voornamelijk de evenwichtsoplosbaarheid wordt getest in zoutzuuroplossing bij pH=1 en fosfaatbuffer bij pH=6,8 bij 37°C.

2.6 Eenkristalcultuur van eutectische kristallen

Volgens de eutectische toepassingsrichtlijnen van de FDA is het noodzakelijk om te bevestigen dat twee moleculen tegelijkertijd in hetzelfde rooster voorkomen, dus is een enkele kristalcultuur vereist om de structuur te bevestigen.

Stap 1: Meet de oplosbaarheid van het oplosmiddel.

Stap 2: Gebruik van een Crystal 16 parallelle kristallisator en vergelijkbare methoden, waarbij gebruik wordt gemaakt van langzame verdampingsmethoden, langzame afkoeling en oplosmiddeldiffusiemethoden, en een voorlopige screening op omstandigheden die enkele kristallen kunnen vormen.

Stap 3: Gebaseerd op uw begrip van de verbinding, kunt u meer kweekmethoden voor éénkristal proberen

Stap 4: Optimaliseer verder de omstandigheden verkregen in stap twee (en mogelijk stap drie) om enkele kristallen te cultiveren die geschikt zijn voor structurele analyse.

3. Materialen en rapportformaten

  Verstrekking van gefaseerde R&D-rapporten en definitieve versies van R&D-rapporten (in het Chinees).

4. Projectplan

3、Projecttijdlijn