Fenebrutinib

Fenebrutinib is een volgende‑generatie, niet‑covalente BTK-remmer die wordt ontwikkeld voor de behandeling van auto-immuunziekten, met name reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. In tegenstelling tot covalente BTK-remmers die onomkeerbaar aan Cys481 binden, bindt Fenebrutinib niet‑covalent met BTK, wat het potentieel biedt voor verbeterde veiligheidsprofielen en activiteit tegen BTK-mutaties die resistentie tegen covalente remmers verlenen. Fenebrutinib remt anti‑IgM-antilichaam‑geïnduceerde BTK-fosforylering in B-cellen met een IC₅₀van 3,1 nM en remt anti‑IgM‑ of CD40L‑geïnduceerde B-celproliferatie met IC₅₀waarden van respectievelijk 1,2 en 1,4 nM. Fenebrutinib vertoont uitzonderlijke selectiviteit voor BTK ten opzichte van een panel van 287 extra kinasen bij 1 µM, wat het therapeutische potentieel van dit niet-geneesmiddel onderstreept.‑covalente BTK-remmer bij auto-immuun- en ontstekingsziekten.

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Fenebrutinib
CAS-nummer	1434048-34-6
Moleculaire formule	C₃₇H₄₄N₈O₄
Moleculair gewicht	664,8 g/mol
Verschijning	Witte zolieachtig poeder
Smeltpunt	936,3 ± 65,0 °C (voorspeld)
pKa	13.15±0.10
Opslagconditie	−20 °C

Bioactiviteit

---

Fenebrutinib (GDC-0853) is een effectieve, selectieve niet-covalente BTK-remmer met een Ki-waarde van 0,91 nM voor BRK. De IC50-waarde ervan tegen BTK is meer dan 100 keer hoger dan die tegen de andere drie off-target kinasen (Bmx: 153-voudig; Fgr: 168-voudig; Src: 131-voudig).

 

In VitroSstudie

---

Biochemische screening van een breedspectrum menselijke kinasebibliotheek met behulp van 1 μM GDC-0853 onthulde dat GDC-0853 van de 286 off-target kinasen alleen remmende effecten vertoonde tegen drie specifieke enzymen, met een significant hogere selectiviteit en potentie voor BTK vergeleken met de andere drie kinasen (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 remt zowel B-cel BCR-signalering als monocyt FcγR-signalering. De gemiddelde bindingsduur van GDC-0853 aan BTK was 18,3 ± 2,8 uur. GDC-0853 onderdrukt ook de autofosforylering van zowel wildtype BTK als de C481S-mutant in cellen. In vitro verminderde de behandeling van chronische lymfatische leukemiecellen met GDC-0853 gevolgd door BCR-signaalstimulatie de BTK-fosforyleringsniveaus en verzwakte de activering van stroomafwaartse doelwitten zoals PLCγ2, AKT en ERK. GDC-0853 remt de NF-KB-afhankelijke transcriptie, vermindert de activering ervan en voorkomt celmigratie. Intracellulair vertoonde GDC-0853 geen remmend effect op EGFR of ITK en had het geen invloed op de activering van de T-celreceptor.

 

InVivo Studies

---

Bij ratten werden de farmacokinetische kenmerken van GDC-0853 geëvalueerd na intraperitoneale toediening van 0,2 mg/kg of orale toediening van 1 mg/kg: GDC-0853 vertoonde een matig hoge klaringssnelheid (CL = 27,4 ml/min/kg), goede biologische beschikbaarheid (F = 65%), een distributievolume (Vd) van 5,42 l/kg en een halfwaardetijd (t1/2) van 2,2 uur. GDC-0853 vertoonde ook gunstige farmacokinetische profielen bij honden, met een halfwaardetijd van 3,8 uur, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 l/kg en een hoge orale biologische beschikbaarheid, waardoor toxicologische onderzoeken bij honden blootstellingsniveaus konden bereiken die vergelijkbaar zijn met die bij ratten. GDC-0853 werd goed verdragen door zowel ratten als honden. Het medicijn toonde werkzaamheid bij de behandeling van reumatoïde artritis en andere door B-cellen of beenmergcellen gemedieerde auto-immuunziekten in diermodellen. In escalatiestudies met enkelvoudige doses (0,5 mg – 600 mg) en escalatiestudies met meerdere doses (250 mg tweemaal daags [BID] – 500 mg eenmaal daags [QD]) gedurende 14 dagen werd GDC-0853 goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen of dosisbeperkende toxiciteit. Het vertoonde een uitstekende absorptie en vertoonde lineaire, dosisproportionele farmacokinetische eigenschappen. Bij Sprague-Dawley-ratten induceert toediening van GDC-0853 of andere structureel diverse BTK-remmers (gedurende 7 dagen of langer) pancreaslaesies die worden gekenmerkt door multifocale centrale bloedingen in eilandjes, ontsteking, fibrose en de aanwezigheid van gepigmenteerde macrofagen, samen met atrofie, degeneratie en ontstekingsreacties in aangrenzende lobulaire exocriene acinaire cellen. Dergelijke reacties zijn niet waargenomen bij muizen of honden – zelfs niet als hogere concentraties worden toegediend – en zijn soortspecifiek voor SD-ratten.

 

Neem contact met ons op

---

Fenebrutinib nodig voor uw onderzoeksprogramma voor BTK-remmers? Neem vandaag nog contact op met Cosperpharm voor prijzen, documentatie en technische ondersteuning.