Ceritinib

Ceritinib is een oraal biologisch beschikbare ALK-tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie, ontwikkeld voor de behandeling van ALK-positieve gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Als een zeer krachtige en selectieve ALK-remmer (IC₅₀= 0,2 nM), oefent Ceritinib zijn therapeutisch effect uit door de autofosforylering van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylering van het stroomafwaartse signaaleiwit STAT3 en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen te remmen. Ceritinib vertoont ook een krachtige remming van de insulinereceptor (IR), insulineachtige groeifactorreceptor 1 (IGF1R), serine/threonine-eiwitkinase STK22D en FLT3 (IC).₅₀waarden zijn respectievelijk 7, 8, 23 en 60 nM). Ceritinib wordt geleverd als een wit tot gebroken wit vast poeder met een smeltpunt van 172–177 °C. In de context van kwaliteitscontrole dient Ceritinib als primaire referentiestandaard voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie en onzuiverheidsprofilering van ceritinib-bevattende geneesmiddelen. De verwante stoffen van de verbinding worden erkend als kritische kwaliteitskenmerken die strikte controle vereisen tijdens commerciële productie. Ceritinib vertegenwoordigt een significante therapeutische vooruitgang bij ALK-positief NSCLC en biedt een behandelingsoptie voor patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen ALK-remmers van de eerste generatie, met een verrassend hoog responspercentage van 56% op crizotinib-resistente tumoren. De structurele complexiteit en het therapeutische belang van Ceritinib maken het tot een essentiële API en referentiemateriaal voor farmaceutische fabrikanten en analytische laboratoria over de hele wereld.

 

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Ceritinib
CAS-nummer	1032900-25-6
Moleculaire formule	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Moleculair gewicht	558.14g/mol
Verschijning	Wit tot gebroken wit vast poeder
Smeltpunt	173–175 °C
Kookpunt	720,7 ± 70,0 °C (voorspeld)
Dikte	1,251 ± 0,06 g/cm³ (voorspeld)

 

MchanismeOf A actie

---

Ceritinib is een anaplastische lymfoomkinase (ALK)-tyrosinekinaseremmer die de eiwitactiviteit blokkeert om de progressie van kankercellen te remmen, specifiek gericht op cellen die de EML4-ALK- of NPM-ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen. Het is geïndiceerd voor patiënten met gemetastaseerd ALK-positief NSCLC die eerder een behandeling met crizotinib hebben gekregen, waardoor de resistentie tegen crizotinib kan worden overwonnen. Vergeleken met crizotinib remt ceritinib de activiteit van MET-kinase niet, maar onderdrukt het in plaats daarvan de IGF-1-receptor (insulineachtige groeifactor 1).

 

SsynthetischRoute

---

Ceritinib is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met anaplastisch lymfoomkinase-positieve (ALK+) gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die ziekteprogressie hebben doorgemaakt na behandeling met crizotinib of die crizotinib niet verdragen. Ceritinib wordt gesynthetiseerd via een convergente aanpak: eerst worden twee fragmenten met vergelijkbare molecuulgewichten bereid en vervolgens samengevoegd. Het eerste fragment is afgeleid van verbinding 1; na nitrering ondergaat het een SNAr-reactie met isopropanol, waarbij verbindingen 2 en 3 worden verkregen, die vervolgens worden gekoppeld via Suzuki-koppeling, gevolgd door hydrogenering-reductie van de nitrogroep onder PtO₂-katalyse om zoutverbinding 4 te vormen. Het tweede fragment is afgeleid van verbinding 5; het ondergaat een SNAr-reactie met isothiopreen, gevolgd door oxidatie van de thioether tot a砜en daaropvolgende reductie van de nitrogroep om verbindingen 6 en 7 op te leveren, die reageren via een SNAr om verbinding 8 te vormen. Opgemerkt moet worden dat verbinding 7 drie chlooratomen bevat; bij SNAr-reacties is de reactiviteit van het chloor op de 4-positie aanzienlijk groter dan die van het chloor op de 2-positie en veel groter dan die van het chloor op de 5-positie, afhankelijk van de aanwezigheid van elektronenzuigende groepen op de ortho- of para-posities. Verbinding 8 vertegenwoordigt het tweede fragment, dat reageert met verbinding 4 via een SNAr gevolgd door alkalische neutralisatie om ceritinib op te leveren. Het ontwerp van de SNAr-reactie tussen verbindingen 8 en 4 is zeer geavanceerd: secundaire vetaminen vertonen over het algemeen een hogere nucleofiliciteit dan anilines; in verbinding 4 vormt het secundaire amine een chloridezout, waardoor de reactiviteit ervan aanzienlijk wordt verminderd, waardoor een op aniline gebaseerde reactie wordt gegarandeerd in plaats van een reactie waarbij een secundair vetamine betrokken is.

 

UrichtingEeeffect

---

De verdraagbaarheid van oraal ceritinib bij patiënten met gevorderd NSCLC is voorspelbaar en beheersbaar. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 97% tot 100% van de met ceritinib behandelde proefpersonen. In de onderzoeken ASCEND-1, ASCEND-2 en ASCEND-4 waren de meest voorkomende bijwerkingen (percentage >40%) bij met ceritinib behandelde proefpersonen diarree (80%–87%), misselijkheid (69%–83%) en braken (61%–66%). De meest frequent gemelde bijwerkingen van graad 3-4 (voorkomenspercentage ≥5%) omvatten verhoogde transaminasen [alanine-aminotransferase (ALT): 17%-31%; aspartaataminotransferase (ASAT): 5%–17%) en diarree (5%–6%). Ceritinib-gerelateerde bijwerkingen waren doorgaans graad 1-2, konden worden verlicht door het staken of verlagen van de dosis, en leidden zelden (2%) tot stopzetting van de behandeling. De incidentiecijfers van bijwerkingen werden vergeleken tussen de ceritinibgroep en de chemotherapiegroep in ASCEND-4: de hogere incidenties in de ceritinibgroep omvatten diarree (85%), misselijkheid (69%), braken (66%) en verhoogde transaminasen (ALT: 60%; AST: 53%), terwijl bloedarmoede (35%) vaker voorkwam in de chemotherapiegroep.

 

Neem contact met ons op

---

Het veiligstellen van Ceritinib voor uw productiecampagne voor ALK-remmers, een programma voor het profileren van onzuiverheden of de ontwikkeling van analytische methoden zou eenvoudig moeten zijn. Cosperpharm maakt het eenvoudig met hoogwaardige referentiestandaarden, uitgebreide documentatie en responsieve technische ondersteuning. Neem vandaag nog contact met ons op om uw vereisten te bespreken. Wij zijn er om u te helpen slagen.