Apremilast

Apremilast is een cruciaal farmaceutisch tussenproduct en gecertificeerde referentiestandaard voor de industriële synthese en kwaliteitscontrole van deze eersteklas orale PDE4-remmer. De ftalimidekern van Apremilast wordt gesynthetiseerd via een zuurgekatalyseerde condensatiereactie tussen 3-aceetamidoftaalzuuranhydride en (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)ethan-1-amine. In kwaliteitscontrolecontexten: Apremilast en de daarmee samenhangende onzuiverheden—inclusief Apremilast EP Onzuiverheid D, Onzuiverheid A, Onzuiverheid B en diverse procesgerelateerde bijproducten—zijn essentiële analytische referentiestandaarden voor het profileren van onzuiverheden, de ontwikkeling van analytische methoden, onderzoeken naar gedwongen afbraak en kwaliteitscontroletests voor generieke fabrikanten. Als een oraal actieve PDE4-remmer die zowel de aangeboren als de adaptieve immuunrespons moduleert, vertegenwoordigt Apremilast een significante therapeutische vooruitgang voor ontstekingsaandoeningen. De ftalimide-scaffold van Apremilast dient als een veelzijdig platform voor de ontwikkeling van PDE4-remmers, waardoor Apremilast onmisbaar is voor farmaceutische fabrikanten die generieke versies ontwikkelen en voor analytische laboratoria die kwaliteitscontroletests uitvoeren.

 

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Apremilast
CAS-nummer	608141-41-9

Moleculaire formule	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Moleculair gewicht	460,5 g/mol
Verschijning	Wit naarlichtgele vaste stof
Dikte	1.381g/cm³
Kookpunt	741,3 ± 60,0 °C bij 760 mmHg
Smeltpunt	152-156℃
Opslagconditie	Koelkast

 

PliggendSstudie

---

1. In VivoAactiviteit

In het onderzoek werd eerst de normale menselijke huid getransplanteerd op muizen met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) en na vier weken transplantatie werd de huid gestimuleerd met behulp van natuurlijke killercellen (NK) van psoriasispatiënten. Twee weken na de injectie van NK-cellen werden de muizen verdeeld in drie groepen van elk zeven en kregen ze oraal apustat of een placebo of cyclosporine toegediend. De percentages van gedeeltelijk of volledig histologisch herstel in de apustatgroep en de cyclosporinegroep waren respectievelijk 57,1% en 42,9%. De resultaten toonden aan dat dit medicijn de epidermale dikte effectief verminderde, terwijl de concentraties van ontstekingsgerelateerde biomarkers zoals TNF-α, intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1) en menselijk leukocytenantigeen DR (HLA-DR), met superieure werkzaamheid vergeleken met de cyclosporinegroep.

 

2. PHarmacokinetiek

Aan de patiënt werd apustat 20 mg/dag toegediend en de farmacokinetische parameters werden gedurende 29 dagen gevolgd. De halfwaardetijd (t1/2) was 8,2 uur, het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) was 1,799μg/ml, de piekplasmaconcentratietijd (tmax) was 2 uur, de biologische beschikbaarheid was 10,4 l/u, het distributievolume was 128 l en de gemiddelde steady-state maximale plasmaconcentratie (Cmax) was 0,207.μg/ml (0,450μmol/l). Bij deze concentratie remde apustat effectief ongeveer 70% van de THF-α productie geïnduceerd door lipopolysacharide (LPS) in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's).

 

 MchanismeOf Aactie

---

Dit middel richt zich specifiek op PDE-4 om de expressie van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren in aangeboren immuuncellen te reguleren. In mononucleaire dendritische cellen activeren pro-inflammatoire signalen afgeleid van de Toll-like receptor (TLR4) route de transcriptionele nucleaire factor kappa B (NF-κB) en bevorderen de expressie van pro-inflammatoire mediatoren zoals IL-23, TNF-α, en IFN-γ. Signalen van G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s), zoals prostaglandine-bindende eiwitten, activeren adenylaatcyclase (AC) door deα subeenheid van G-eiwit (Gas), waardoor cAMP wordt gegenereerd. In leukocyten zoals macrofagen en dendritische cellen wordt cAMP door PDE-4 gehydrolyseerd tot AMP. Als PDE-4-remmer verhoogt apustatine de intracellulaire cAMP-niveaus, waardoor cAMP-afhankelijke proteïnekinase A (PKA) wordt geactiveerd en tegelijkertijd cyclische nucleotide-gated ionkanalen worden geactiveerd. PKA-activering leidt tot fosforylering van de cAMP-responselement (CRE) bindende domeinfamilie binnen transcriptiefactoren en activeert transcriptiefactor 1 (ATF-1). In specifieke cellen zoals macrofagen binden deze factoren (bijvoorbeeld IL-10) aan CRE-promotorplaatsen om de genexpressie te versterken. CRE-aangedreven transcriptionele activering recruteert verder co-activatoren zoals CREB-bindend eiwit (CBP) en homoloog eiwit p300. CBP's en p300 afgeleid van de NF-κB-complex remt de transcriptionele activiteit van NF-κB, waardoor de expressie van NF- wordt verminderdκB-afhankelijke genen en leidend tot verlaagde niveaus van IL-23, TNF-α, en IFN-γ. De verminderde ontstekingsreactie resulteert in een verminderde inflammatoire infiltratie van immuuncellen, samen met een verminderde proliferatie en activering van keratinocyten en synoviale cellen, wat de verdikking van de epidermis bij psoriasis en synoviale schade bij artritis verlicht.

 

DtapijtIinteractie

---

1. Apustate is geen remmer van organische aniontransporters (OAT) 1, OAT3, OCT2, of de organische aniontransportpeptiden (OATP) 1B1 en OATP1B3, noch van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

 

2. Hoewel apustat in vitro een substraat is van P-glycoproteïne (P-gp), bedraagt ​​de biologische beschikbaarheid ervan in vivo meer dan 70% en zijn er geen significante interacties waargenomen met ketoconazol (zoals onderzocht in het DDI-onderzoek met CYP3A- en P-gp-remmers). Daarom remt het de systemische concentraties van P-gp niet.

 

3. Er zijn geen significante farmacokinetische interacties waargenomen wanneer Apust (30 mg, eenmaal per dag, po) gelijktijdig wordt toegediend met orale anticonceptiva, ketoconazol of methotrexaat.

 

4. Gelijktijdige toediening van de CYP450-inductor rifampicine (600 mg, eenmaal daags, oraal, gedurende 15 dagen) met Aprest (30 mg, eenmaal daags, oraal) resulteerde in een 72% reductie van de AUC van Aprest en een 43% verlaging van de Cmax.

 

Neem contact met ons op

---

Apremilast nodig voor uw ontwikkelingsprogramma voor PDE4-remmers, onzuiverheidsprofilering of ANDA-aanvraag? Cosperpharm biedt betrouwbare levering, uitgebreide documentatie en deskundige technische ondersteuning—Neem contact met ons op om te zien hoe we u kunnen helpen.