Mitapivat

Mitapivat is een eersteklas pyruvaatkinase-activator en gecertificeerde referentiestandaard, ontwikkeld voor de behandeling van pyruvaatkinasedeficiëntie bij volwassenen. Als het actieve farmaceutische ingrediënt dat op de markt wordt gebracht als Pyrukynd®, kreeg Mitapivat in 2022 goedkeuring van de FDA voor deze indicatie, wat een grote vooruitgang betekent in de behandeling van deze zeldzame ziekte. In farmaceutische kwaliteitscontrolecontexten fungeert Mitapivat als de primaire referentiestandaard voor onzuiverheidsprofilering, ontwikkeling van analytische methoden en indieningen bij de toezichthouders. Mitapivat wordt erkend via meerdere wettelijke aanduidingen, waaronder INN en USAN, waardoor het onmisbaar is voor ANDA-deponeringen en kwaliteitscontroletests. De medicijnsubstantie Mitapivat vertoont een uitstekende stabiliteit wanneer deze onder de aanbevolen omstandigheden wordt bewaard. Bovendien functioneert Mitapivat als een allosterische activator van pyruvaatkinase, wat het therapeutische potentieel van dit goed gekarakteriseerde moleculaire scaffold bij de behandeling van zeldzame ziekten aantoont.

Productparameters

Sollicitatie

Mitapivat (merknaam: Pyrukynd) is een nieuw medicijn van de eerste orde, ontwikkeld door Agios Pharmaceuticals, Inc., dat werkt als een orale pyruvaatkinase-activator. Mitapivat is zowel in de Europese Unie als in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van hemolytische anemie en pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) – een zeldzame genetische aandoening die geassocieerd is met chronische hemolytische anemie. Vóór de beschikbaarheid van mitapivat was de klinische behandeling van PKD beperkt tot ondersteunende zorg, waaronder therapieën zoals transfusies van rode bloedcellen en splenectomie, die zowel op de korte als de lange termijn risico's met zich meebrengen.

Synthetische route

De synthese van mitapivat omvat twee stappen voor de bereiding van sulfonamide 9.7: ten eerste reageert sulfonylchloride 9.4 met aniline 9.5 om ester 9.6 op te leveren met een opbrengst van 99% (Figuur 2.4.2); vervolgens wordt ester 9.6 onder basische omstandigheden gehydrolyseerd om carbonzuur 9.7 te verkrijgen, met een door ChemicalBook gerapporteerde opbrengst van 91%. Het carbonzuur 9.7 wordt vervolgens geactiveerd via CDI-behandeling, gevolgd door de toevoeging van piperazine 9.3, wat resulteert in een efficiënte koppelingsreactie op kilogramschaal. Tenslotte wordt water aan het reactiemengsel toegevoegd om kristallisatie van het product te induceren, wat mitapivat oplevert met een geïsoleerde opbrengst van 90%.

Bioactiviteit

Mitapivat (AG-348) is een activator van pyruvaatkinase PKM2, dat deelneemt aan de glycolyse.