Bictegravir

Bictegravir is een cruciaal actief farmaceutisch ingrediënt (API) bij de behandeling van HIV-1-infectie en dient als de integrasestrengtransferremmercomponent van het enkelvoudige tabletregime Biktarvy®. Als krachtige en selectieve remmer van HIV-1-integrase vertoont Bictegravir een IC₅₀van 7,5 nM voor strengoverdrachtsactiviteit en vertoont krachtige antivirale effecten op primair CD4⁺ T-lymfocyten met een EC₅₀van 1,5± 0,3 nM. Bictegravir behoudt zijn werkzaamheid tegen klinische isolaten van HIV-1 met EC₅₀waarden variërend van 0,04 tot 1,7 nM in mononucleaire cellen uit menselijk perifeer bloed. De lange dissociatieve halfwaardetijd van de verbinding ten opzichte van het integrase-DNA-complex draagt ​​bij aan de hoge resistentiebarrière ervan—Bictegravir vertoont slechts een 2,1-voudige EC₅₀stijging tegen de G140S+Q148H-mutant vergeleken met een factor 4,3 voor dolutegravir en meer dan een factor 100 voor raltegravir en elvitegravir. Naast zijn therapeutische toepassing dient Bictegravir als referentiestandaard voor de ontwikkeling van analytische methoden, onzuiverheidsprofilering en kwaliteitscontroletests bij de vervaardiging van antiretrovirale therapieën tegen HIV.

 

 Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Bictegravir
CAS-nummer	1611493-60-7
Moleculaire formule	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Moleculair gewicht	449,38 g/mol
Fysieke vorm	Vast poeder
Verschijning	Wit tot gebroken witstevig
Smeltpunt	>130 °C (dec.)
Kookpunt	682,5 ± 55,0 °C (voorspeld)
Dikte	1,62 ± 0,1 g/cm³ (voorspeld)
Opslagconditie	Droog verzegeld,Bewaren in de vriezer, onder -20°C

Sollicitatie

---

Bicetilavir (BIC) is een integrase chain transfer remmer (INSTI) van de tweede generatie, goedgekeurd voor gebruik in vaste dosisregimes met emtricitabine en tenofoviralafenamide bij HIV-behandeling, en vertoont in vitro krachtige antivirale activiteit tegen zowel wildtype virussen als geneesmiddelresistente stammen van de eerste generatie.

 

Synthetische route

---

Stap 1: Behandel 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), gesuspendeerd in acetonitril (36 ml) en azijnzuur (4 ml), met methaansulfonzuur (0,195 ml). Verwarm het mengsel tot 75 °C. Koel het ruwe mengsel na 7 uur af en bewaar het gedurende drie dagen bij –10 °C. Verwarm het ruwe mengsel gedurende 2 uur tot 75 °C en koel het vervolgens af voordat het in de volgende stap zonder zuivering wordt gebruikt.

 

Stap 2: Meng ruw 1-(2,2-dihydroxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur (16,8 ml van het ruwe mengsel van stap 1, ongeveer 4 mmol) met (1S,3R)-3-aminocyclopentanol (0,809 g, 8 mmol), verdun met acetonitril (16,8). ml), en behandel met kaliumcarbonaat (0,553 g, 4 mmol). Verwarm het reactiemengsel tot 85 °C, roer gedurende 15 minuten, koel af tot kamertemperatuur en blijf gedurende 16 uur roeren. Voeg HCl (50 ml, 0,2 M) toe en extraheer de heldergele oplossing driemaal met dichloormethaan. Droog de gecombineerde organische lagen met natriumsulfaat, filtreer en concentreer om een ​​gele vaste stof te verkrijgen. Neerslag van het ruwe product uit dichloormethaan/hexaan om het gewenste tussenproduct 15-B op te leveren als een lichtbeige poeder.

Stap 3: Los verbinding 15-B (38 mg, 0,12 mmol) op in 1 ml acetonitril, voeg 2,4,6-trifluorbenzylamine (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) toe en roer gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. uur. LC-MS-analyse bevestigde vervolgens het volledige verbruik van verbinding 15-B en de vorming van tussenproduct 45-A. Ga verder met de volgende stap met het reactiemengsel.

 

Stap 4: Voeg MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol) toe aan het ruwe reactiemengsel verkregen uit de vorige stap. Roer het reactiemengsel gedurende 1 uur bij 50°C, zuur het aan met een waterige 10% HCl-oplossing, scheid de fasen in een waterfase en een dichloormethaanfase en extraheer de waterfase met dichloormethaan. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd met MgS04, gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd door middel van HPLC met behulp van ACN/H2O dat 0,1% TFA bevat als de mobiele fase, wat verbinding 45, brigetiravir, oplevert.

 

PschadelijkAactie

---

Bicetilavir wordt voornamelijk uit de lever geëlimineerd via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en glucuronidering door UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Als gevolg daarvan moeten, vanwege de significant verminderde serumblootstelling aan bicetilavir, krachtige inductoren van UGT1A1 en CYP3A4 (bijv. rifamycine/anticonvulsiva) vermeden worden. Chelatie met multivalente kationen kan de absorptie verminderen; anders zijn geneesmiddelinteracties zeldzaam.

 

NieuwAanti-AIDSDtapijten

---

Bictegravir (BIC) is een nieuwe integraseremmer en een van de componenten van het innovatieve medicijn Biktarvy van Gilead Sciences. Biktarvy werd op 7 februari 2018 in de Verenigde Staten en op 20 juni 2018 in de Europese Unie goedgekeurd, waarbij de werkzaamheid en veiligheid werden aangetoond in klinische fase III-onderzoeken. Tegenwoordig is de internationale HIV-behandeling volledig het tijdperk van 'integraseremmers' ingegaan.

 

Op 9 augustus 2020 kreeg de drie-in-één samengestelde tabletformulering Biktarvy (Bicentel), ontwikkeld en vervaardigd door Gilead Sciences, bestaande uit de human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) integrase chain transfer remmer (INSTI) bicitavir, samen met twee HIV-1 nucleoside analoge reverse transcriptase-remmers (NRTI's) – emtricitabine (FTC) en tenofoviralafenamide (TAF) – marketinggoedkeuring van de Nationale Medische Producten Administratie.

 

Bicagenevir-tabletten kunnen worden gebruikt als initiële therapie voor volwassen met HIV-1 geïnfecteerde personen of als vervangingsregime bij eerder behandelde patiënten die gedurende meer dan drie maanden virologische onderdrukking (HIV RNA <50 kopieën/ml) hebben bereikt zonder voorgeschiedenis van behandelingsfalen en zonder resistentiemutaties geassocieerd met de componenten van BIC/FTC/TAF. Bicagenevir-tabletten vormen een ideale keuze voor HIV-geïnfecteerde personen vanwege hun vermogen om snelle behandeling te initiëren, krachtige virale onderdrukking te bieden, hogere weerstandsbarrières te bieden, superieure veiligheid op de lange termijn te tonen, minimale geneesmiddelinteracties te vertonen en gemakkelijk te kunnen worden toegediend.

 

Bicentel-tabletten kregen in februari 2018 goedkeuring van de FDA en werden de eerste die in de Verenigde Staten werden gelanceerd. Slechts 18 maanden later bracht Gilead Sciences Bicentel-tabletten naar Chemicalbook China, waardoor de Chinese HIV-behandeling volledig in lijn werd gebracht met 's werelds meest geavanceerde therapeutische regimes, ten goede kwam aan Chinese HIV-geïnfecteerde individuen en een ander krachtig instrument werd geboden voor China's inspanningen op het gebied van AIDS-preventie en -bestrijding!

 

Neem contact met ons op

---

Heeft u Bictegravir nodig voor uw antiretrovirale productiecampagne tegen HIV, de ontwikkeling van analytische methoden of registratie bij de regelgeving? Cosperpharm is uw vertrouwde partner voor hoogzuivere API's en referentiestandaarden. Neem vandaag nog contact op: ons team staat klaar om uw project te ondersteunen, van R&D tot commerciële productie.