2-(1-(ethylsulfonyl)azetidine-3-ylideen)acetonitril

2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril is een cruciaal farmaceutisch tussenproduct en procesgerelateerde onzuiverheid in de industriële synthese van baricitinib (Olumiant®), een selectieve orale remmer van Janus kinase 1 (JAK1) en JAK2, goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis, atopische dermatitis en alopecia areata. Bij de productieroute van baricitinib ondergaat 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril conjugaatadditie met een pyrazoolbevattend nucleofiel om de azetidine-zijketen te installeren die essentieel is voor JAK-bindingsaffiniteit en selectiviteit. Als de belangrijkste Michael-toevoegingspartner vertegenwoordigt 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril dus de chemische toegangspoort die het azetidine-ringsysteem in het moleculaire raamwerk van baricitinib brengt, een transformatie die is geoptimaliseerd voor industriële opschaling met behulp van groene en kosteneffectieve synthetische routes. In regelgevingscontexten wordt 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril officieel aangeduid als baricitinib-onzuiverheid A, baricitinib-onzuiverheid 20 en baricitinib-onzuiverheid 93 in meerdere farmacopee- en commerciële referentiestandaardcatalogi, waardoor het een essentieel referentiemateriaal is voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontrole (QC) testen, geforceerde degradatiestudies en Verkorte New Drug Application (ANDA)-aanvragen voor fabrikanten van generieke baricitinib.

Productparameters

Synthetische route

Preparaat uit tert-butyl-3-(cyaanmethyleen)azetidine-1-carboxylaat

De synthese van 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidine-3-ylideen)acetonitril verloopt via een driestapssequentie, beginnend bij tert-butyl-3-oxoazetidine-1-carboxylaat. De belangrijkste transformaties omvatten de Horner-Wittig (of Horner-Emmons) reactie om het exocyclische nitril-alkeen te installeren, het verwijderen van de bescherming van de N-Boc-groep onder zure omstandigheden en de uiteindelijke sulfonamidatie met ethaansulfonylchloride.

Procedure (gebaseerd op in de literatuur gevalideerd protocol):

Stap 1 — Horner-Emmons-reactie:

Een oplossing van diethylcyaanmethylfosfonaat wordt gedeprotoneerd met een geschikte base (bijvoorbeeld natriumhydride, kalium-tert-butoxide) in een aprotisch oplosmiddel zoals THF of DMF. tert-butyl-3-oxoazetidine-1-carboxylaat wordt toegevoegd en het reactiemengsel wordt geroerd om de vorming van de exocyclische dubbele binding via Horner-Emmons-olefinering mogelijk te maken, wat tert-butyl-3-(cyaanmethyleen)azetidine-1-carboxylaat oplevert.

Stap 2 — Ontscherming van N-Boc:

Een oplossing van tert-butyl-3-(cyaanmethyleen)azetidine-1-carboxylaat in acetonitril en 3N waterige HCl-oplossing wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd om verwijdering van de Boc-beschermende groep te bewerkstelligen, waardoor het vrije azetidine-tussenproduct als het hydrochloridezout ontstaat.

Stap 3 — Sulfonamidering (laatste stap):

Voeg bij 0°C tot 10°C N,N-diisopropylethylamine (4,5 ml) toe aan een oplossing van 3-(cyaanmethyleen)azetidinehydrochloride (1,5 g) in acetonitril (50 ml). Roer gedurende 10 minuten. Voeg vervolgens gedurende 5 minuten druppelsgewijs ethaansulfonylchloride (2,22 g) toe, terwijl de temperatuur tussen 0°C en 5°C wordt gehouden. Verwarm het reactiemengsel langzaam tot 20–25°C en roer gedurende 16 uur. Verwijder acetonitril onder verminderde druk bij 40–45°C. Los het residu op in dichloormethaan (50 ml) en was met een verzadigde natriumchlorideoplossing (30 ml). Verwijder dichloormethaan onder verlaagde druk bij 40°C om 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidine-3-ylideen)acetonitril als het eindproduct te verkrijgen.

Opslagomstandigheden

Bewaar 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril in een goed afgesloten container, beschermd tegen licht, op een droge plaats bij kamertemperatuur. Houd de container gesloten wanneer deze niet in gebruik is om het binnendringen van vocht te voorkomen. Niet bewaren in de buurt van sterke oxidatiemiddelen of sterke basen, die de ethylsulfonylgroep kunnen afbreken of nevenreacties kunnen veroorzaken bij de exocyclische dubbele binding.

Houdbaarheid: 2 jaar indien bewaard zoals aanbevolen in een afgesloten verpakking bij kamertemperatuur, beschermd tegen licht.

Voorzorgsmaatregelen bij hantering: Gebruiken in een goed geventileerde ruimte (zuurkast). Draag chemicaliënbestendige handschoenen, een veiligheidsbril en een laboratoriumjas. Vermijd het genereren van stof. Na gebruik de handen grondig wassen. Raadpleeg het veiligheidsinformatieblad (SDS) voor volledige veiligheidsinformatie.

Toepassingsscenario's

1.Baricitinib API-productie

Als het belangrijkste elektrofiele tussenproduct in de syntheseroute van baricitinib ondergaat deze verbinding een conjugaatadditie met een pyrazoolbevattend nucleofiel om de azetidine-zijketen te installeren die essentieel is voor JAK-bindingsaffiniteit. Fabrikanten van generieke producten en collectieve beheersorganisaties hebben consistent materiaal met een hoge zuiverheidsgraad nodig om de gelijkwaardigheid van de API's en de naleving van de regelgeving te garanderen.

2. Baricitinib-onzuiverheid A / 20 / 93 referentiestandaard

Deze verbinding wordt officieel aangeduid als baricitinib-onzuiverheid A, baricitinib-onzuiverheid 20 en baricitinib-onzuiverheid 93 in meerdere commerciële referentiestandaardcatalogi. Analytische laboratoria, CRO's en fabrikanten van generieke geneesmiddelen gebruiken het als een gecertificeerde referentiestandaard voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontroletests (QC), onderzoeken naar geforceerde afbraak, ANDA-indiening en commerciële productie van baricitinib.

3.Michael-additie / conjugaatadditiemethodologie

Het α,β-onverzadigde nitrilsysteem in deze verbinding dient als model-elektrofiel voor het bestuderen en optimaliseren van conjugaatadditiereacties. Onderzoekers kunnen de reikwijdte van nucleofielen (aminen, pyrazolen, indolen, thiolen), katalysatorsystemen en reactieomstandigheden onderzoeken, waarbij de ethylsulfonylgroep een ingebouwd handvat biedt voor verdere functionaliteit.

4. Ontdekking van geneesmiddelen die azetidine-ringen bevatten

Naast baricitinib dient deze verbinding als een veelzijdige bouwsteen voor het construeren van azetidine-bevattende kleine moleculen die zich richten op andere kinasen en therapeutische doelen. Het 3-ylideenacetonitrilmotief maakt een snelle introductie van diverse nucleofielen mogelijk, terwijl de ethylsulfonylgroep kan worden vervangen of aangepast om de fysisch-chemische eigenschappen af ​​te stemmen.

5.ANDA / NDA Ondersteuning bij wettelijke indiening

Voor fabrikanten van generieke geneesmiddelen die Abbreviated New Drug Applications (ANDA) voor baricitinib indienen, is deze onzuiverheidsreferentiestandaard een cruciaal onderdeel van het validatiepakket voor analytische methoden – gebruikt bij het testen van de systeemgeschiktheid, specificiteitsstudies en onzuiverheidsprofilering als onderdeel van de ICH Q2(R1)-conforme methodevalidatie.

6. Ontwikkeling en validatie van analytische methoden

Gebruikt voor het ontwikkelen, valideren en overdragen van HPLC- en UPLC-methoden voor de geneesmiddelsubstantie en het geneesmiddelproduct van baricitinib. Ondersteunt selectiviteitsbeoordeling, LOD/LOQ-bepaling, nauwkeurigheids- en precisiestudies en robuustheidstesten voor commerciële kwaliteitscontrole.

7. Onderzoek naar gedwongen degradatie

Gebruikt als onzuiverheidsmarker in onderzoeken naar geforceerde afbraak (oxidatieve, thermische, fotolytische, hydrolytische en basische/zure stressomstandigheden) om de vorming van procesgerelateerde onzuiverheden te monitoren en om de stabiliteitsindicatieve kracht van analytische methoden voor baricitinib-formuleringen te bevestigen.

8.Procesontwikkeling en opschaling

Farmaceutische proceschemici gebruiken dit tussenproduct voor reactieoptimalisatie, het in kaart brengen van onzuiverheden en de ontwikkeling van schaalbare commerciële productieroutes voor baricitinib. Cosperpharm levert karakteriseringsgegevens en procesondersteuning voor een naadloze opschaling van laboratorium naar proeffabriek.

9. Groene chemie en kosteneffectief syntheseonderzoek

Deze verbinding is het onderwerp geweest van specifieke procesontwikkeling, gericht op groene en kosteneffectieve syntheseroutes voor de productie van baricitinib op industriële schaal. Onderzoekers en proceschemici bestuderen de synthese ervan als een model voor het optimaliseren van meerstapssequenties met minimale impact op het milieu.

10. Analytische diensten van de contractonderzoeksorganisatie (CRO).

CRO's en CDMO's die onzuiverheidsprofilering, methodevalidatie, overdracht van analytische methoden of stabiliteitsstudies voor baricitinib-cliëntprogramma's uitvoeren, vertrouwen op gecertificeerde referentiestandaarden om verdedigbare gegevens aan hun farmaceutische klanten te leveren.

Neem contact met ons op

Het verkrijgen van zeer zuiver 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylideen)acetonitril voor uw baricitinib-programma is eenvoudig. Cosperpharm elimineert de wrijving bij het verkrijgen van kritische tussenproducten en referentiestandaarden.