1-(1-ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool is een belangrijke farmaceutische tussen- en procesonzuiverheid in de industriële synthese van baricitinib (Olumiant®), een selectieve Janus kinase (JAK1/JAK2)-remmer die is goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis, atopische dermatitis en alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Als boorester neemt 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool deel aan door palladium gekatalyseerde Suzuki-Miyaura kruiskoppelingsreacties met aryl- en heteroarylhalogeniden, waardoor de installatie van diverse aromatische substituenten op het pyrazoolscaffold tijdens baricitinib mogelijk wordt API-assemblage. De zuur-labiele EE-beschermende groep op de pyrazoolstikstof van 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool maakt orthogonale ontscherming mogelijk onder milde zure omstandigheden, waardoor sequentiële functionaliteit van de pyrazoolring wordt vergemakkelijkt zonder de integriteit van gevoelige boorzuurestergroepen in gevaar te brengen. Bovendien wordt 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool officieel aangeduid als baricitinib-onzuiverheid 24 (Baricitinib-onzuiverheid 24), waardoor het een onmisbare referentiestandaard is voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontrole (QC)-toepassingen voor Abbreviated New Drug Applications (ANDA), en commerciële productieprocessen van baricitinib

Productparameters

Synthetische route

Voorbereiding via metaal-halogeenuitwisseling en borylering

De synthese van 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool verloopt via gerichte metaal-halogeenuitwisseling van 4-broom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazool, gevolgd door het vangen met een boorelektrofiel.

Procedure (vanuit het ChemicalBook-protocol):

1. Vul een voorgedroogd reactievat in een inerte atmosfeer (stikstof of argon) met isopropylmagnesiumchloride-lithiumchloridecomplex (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M in THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) bij kamertemperatuur.

2. Voeg langzaam druppelsgewijs 4-broom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazool (1,00 g, 4,56 mmol) toe aan de geroerde oplossing.

3. Roer het reactiemengsel gedurende 16 uur bij kamertemperatuur om een ​​volledige metaal-halogeenuitwisseling te garanderen.

4.Koel het reactiemengsel af tot −20°C.

5. Voeg 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolaan (1,73 g, 10,95 mmol) toe via een spuit.

6. Verwarm het reactiemengsel langzaam tot kamertemperatuur en roer nog eens 2 uur.

7. Blus de reactie door een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing (15 ml) toe te voegen. Er vormt zich een wit neerslag.

8. Verdun het mengsel met extra water (20 ml) en extraheer met hexaan (2×140 ml).

9. Combineer de organische fasen en was achtereenvolgens met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en pekel.

10. Droog de organische laag boven watervrij natriumsulfaat, filtreer en concentreer het filtraat onder verminderde druk.

Veelgestelde vragen

Vraag 1: Is 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool hetzelfde als baricitinib?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool is een boronestertussenproduct dat wordt gebruikt bij de synthese van baricitinib (Olumiant®), niet de uiteindelijke API. Baricitinib is de voltooide geneesmiddelsubstantie die wordt gevormd na Suzuki-kruiskoppeling, deprotectie van de EE-groep en verdere functionaliteitsstappen.

Vraag 2: Is deze verbinding bedoeld voor menselijke consumptie?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazool wordt uitsluitend geleverd als een chemisch tussenproduct en analytische referentiestandaard voor onderzoek en farmaceutische productie. Het is niet bedoeld voor menselijke consumptie, therapeutische toediening of in vivo toepassingen.

Toepassingsscenario's

1.Baricitinib API-tussenproduct

Als de belangrijkste bouwsteen van de boriumester neemt deze verbinding deel aan de kruiskoppelingsreactie van Suzuki en Miyaura, waarbij de pyrazoolzijketen op de kern van baricitinib wordt geïnstalleerd. Fabrikanten van generieke producten en collectieve beheersorganisaties hebben consistent materiaal met een hoge zuiverheidsgraad nodig om de gelijkwaardigheid van de API's en de naleving van de regelgeving te garanderen.

2.Baricitinib Onzuiverheid 24 Referentiestandaard

Deze verbinding heet Baricitinib Impurity 24. Analytische laboratoria, CRO's en generieke fabrikanten gebruiken het als een gecertificeerde referentiestandaard voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontrole (QC) testen, geforceerde degradatiestudies, ANDA-indiening en commerciële productie van baricitinib.

3. Pyrazol-4-boorzuur Pinacol Ester-steiger

De boorester op de 4-positie maakt Suzuki-Miyaura-kruiskoppeling met aryl- en heteroarylhalogeniden mogelijk om diverse 4-gesubstitueerde pyrazoolderivaten te genereren. Deze scaffold wordt gebruikt om bibliotheken van verbindingen te bouwen die zich richten op JAK-kinasen en andere pyrazoolbindende enzymen.

4. Methodologie voor kruiskoppeling tussen Suzuki en Miyaura

De verbinding dient als modelsubstraat voor het ontwikkelen en optimaliseren van kruiskoppelingsomstandigheden tussen Suzuki en Miyaura, inclusief katalysatorscreening (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), base-optimalisatie (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) en selectie van oplosmiddelen (dioxaan/water, THF/water, DMF).

5.EE Groepschemie beschermen

De 1-(1-ethoxyethyl)-groep biedt een casestudy voor orthogonale beschermende groepsstrategieën in de heterocyclische chemie. Onderzoekers gebruiken deze verbinding om selectieve EE-ontscherming aan te tonen onder milde zure omstandigheden in aanwezigheid van base-stabiele Bpin-functionaliteit.

6.ANDA / NDA Ondersteuning bij wettelijke indiening

Voor generieke fabrikanten die ANDA voor baricitinib indienen, is deze onzuiverheidsreferentiestandaard een cruciaal onderdeel van het validatiepakket voor analytische methoden. Het wordt gebruikt bij het testen van de systeemgeschiktheid, specificiteitsstudies en onzuiverheidsprofilering als onderdeel van de ICH Q2(R1)-conforme methodevalidatie.

7. Ontwikkeling en validatie van analytische methoden

Gebruikt voor het ontwikkelen, valideren en overdragen van HPLC- en UPLC-methoden voor de geneesmiddelsubstantie en het geneesmiddelproduct van baricitinib. Ondersteunt selectiviteitsbeoordeling, LOD/LOQ-bepaling, nauwkeurigheids- en precisiestudies en robuustheidstesten.

8. Onderzoek naar gedwongen degradatie

Gebruikt als onzuiverheidsmarker in onderzoeken naar geforceerde afbraak (oxidatieve, thermische, fotolytische, hydrolytische en basische/zure stressomstandigheden) om de vorming van procesgerelateerde onzuiverheden te monitoren en om de stabiliteitsindicatieve kracht van analytische methoden voor baricitinib-formuleringen te bevestigen.

9.Procesontwikkeling en opschaling

Farmaceutische proceschemici gebruiken dit tussenproduct voor reactieoptimalisatie, het in kaart brengen van onzuiverheden en de ontwikkeling van schaalbare commerciële productieroutes voor baricitinib. Cosperpharm levert karakteriseringsgegevens en procesondersteuning voor een naadloze opschaling van laboratorium naar proeffabriek.

Neem contact met ons op

Wat uw toepassing ook is – de tussenproductie van baricitinib, kwalificatie van de onzuiverheidsreferentiestandaard of aangepaste synthese – Cosperpharm staat klaar om u te ondersteunen met kwaliteitsmateriaal en responsieve service.