Op 19 maart 2026 werd Linerixibat door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van cholestatische jeuk bij volwassen patiënten met PBC. Het is het eerste medicijn dat zich specifiek richt op PBC-gerelateerde jeuk, met een werkingsmechanisme als een ileale galzuurtransporter (IBAT)-remmer.
1、Farmaceutische syntheseroute
In 2013 rapporteerde GSK een route voor medicinale chemie in J. Med. Chem. Uitgaande van verbinding 1 levert selectieve verwijdering van de methylgroep verbinding 2 op. De fenolische hydroxylgroep wordt omgezet in OTf, gevolgd door carbonylering om verbinding 4 te verkrijgen. Reductie van de estergroep en daaropvolgende bromering levert benzylbromide 4a op, dat vervolgens substitutie ondergaat om het doelproduct Linerixibat op te leveren.
De structuur van Verbinding 1 ligt te dicht bij die van het actieve farmaceutische bestanddeel, waardoor het ongeschikt is om als geregistreerd uitgangsmateriaal te worden gebruikt. Bovendien heeft het demethyleringsproces geen selectiviteit en kunnen verbindingen met 7/8 fenolische hydroxylgroepen (47:53) worden verkregen, die scheiding via chirale bereiding vereisen. De daaropvolgende stappen zijn relatief conventioneel, en of er nu substitutie of reductieve aminering wordt toegepast, het heeft weinig invloed op de controle van het gehele proces. Daarom ligt de focus van procesoptimalisatie op de bereiding van Compound 2.
2、Octrooi US2017210717A1 openbaart twee synthesewerkwijzen. Schema 1 gebruikt de klassieke resolutiemethode om twee chirale centra te construeren: fenyl-2-methoxyacetaat wordt behandeld met zwavelmonochloride, gevolgd door esterhydrolyse en reductie met zink, om thiofenol (A) te verkrijgen. Thiofenol (A) wordt gebruikt voor de epoxideringopening van (±)-2-butylethyloxiraan en vervolgens tertiaire alcohol (B) worden onder zure omstandigheden behandeld met chlooracetonitril om chlooraceetamide (C) te verkrijgen, dat vervolgens wordt omgezet in tussenproduct (E) door het chlooraceetamide te splitsen met thioureum en daaropvolgende klassieke resolutie met dibenzoyl-L-wijnsteenzuur. Tussenproduct (E) wordt gebenzoyleerd met trifluormethaansulfonzuur en benzoylchloride om tussenproduct (H) te verkrijgen. Tussenproduct (H) wordt gecycliseerd, gevolgd door oxidatie van het sulfide tot het sulfon, daaropvolgende iminereductie en klassieke resolutie met (+)-kamfersulfonzuur, om tussenproduct (G) te verkrijgen, dat vervolgens wordt omgezet in tussenproduct (H). Tussenproduct (H) wordt omgezet in de doelverbinding met behulp van de methode beschreven in octrooipublicatie WO 2011/137,135
3、Schema 2, beschreven in octrooi US2017210717A1, maakt gebruik van chirale materialen en een asymmetrische hydrogeneringsmethode om chirale centra te construeren, wat een hogere efficiëntie oplevert. Tussenproduct L wordt bereid uit tussenproduct A en chirale grondstof K. Omdat de enantiomere overmaat (ee) van chirale grondstof K onvoldoende kan zijn, moet een wijnsteenzuurderivaat worden toegevoegd om de chirale zuiverheid te verbeteren, en wordt het imine gereduceerd via asymmetrische hydrogenering. Er wordt geen voorbeeld gegeven in het patent, wat aangeeft dat dit proces mogelijk verdere optimalisatie vereist. Samenvattend kan voor de synthese van Linerixibat Verbinding L of E als uitgangsmateriaal worden gekozen, en Verbinding G wordt verkregen via intramoleculaire asymmetrische reductieve aminering, gevolgd door een reeks reacties om het actieve farmaceutische ingrediënt (API) te bereiden. Samenvatting: Momenteel is het eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC) ursodeoxycholzuur (UDCA), en het tweedelijnsgeneesmiddel obeticholzuur (OCA) is van de markt gehaald vanwege problemen met de werkzaamheid. In 2024 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) goedα/δ dubbele agonist elafibranor en de selectieve PPARδ agonist seladelpar. Linerixibat is het eerste en momenteel het enige geneesmiddel dat specifiek is goedgekeurd voor PBC-gerelateerde pruritus, terwijl andere geneesmiddelen zich vooral richten op ziekteprogressie of biochemische indicatoren, waardoor patiënten met PBC meer mogelijkheden krijgen.
Samenvattend kan voor de synthese van Linerixibat verbinding L of E als uitgangsmateriaal worden gekozen, verbinding G wordt verkregen via intramoleculaire asymmetrische reductieve aminering en de API wordt bereid via een reeks reacties.
Neem contact met ons op
Beveilig uw tussenleveringsketen van Linerixibat met Cosperpharm. Wij bieden de kritische uitgangsmaterialen die de basis vormen van de synthetische route Linerixibat:
5-Mercapto-2-methoxyfenol (CAS 69845-06-3) – De belangrijkste aromatische zwavelbron die het fundamentele schavot van het moleculaire skelet van Linerixibat vormt.
(±)-2-Butyl-2-ethyloxiraan (CAS 22385-79-1) – De belangrijkste bouwsteen van tertiaire epoxide voor de constructie van de alkylzijketen, met gedocumenteerd gebruik in de syntheseroute van Linerixibat (GSK2330672).
Dimethyl-3-aminopentaandioaat (CAS 77313-09-8) – De essentiële bouwsteen van de aminezijketen die via reductieve aminering verbinding maakt met de kern.
Cosperpharm levert de Linerixibat API (COA en MOA beschikbaar) en de belangrijkste tussenproducten. Neem vandaag nog contact met ons op om uw vereisten te bespreken, monsters aan te vragen of een offerte te ontvangen. We zijn er om uw behoeften op het gebied van de Linerixibat API en tussenproducten te ondersteunen.
