Syntheseroute van Mitapivat

1、Projectoverzicht

Mitapivat is ontwikkeld door Agios Pharmaceuticals, een Amerikaans farmaceutisch bedrijf, en is in de Europese Unie en de Verenigde Staten goedgekeurd als orale behandeling voor hemolytische anemie en pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD), een zeldzame erfelijke aandoening geassocieerd met chronische hemolytische anemie. Naast de goedgekeurde PKD-indicatie ondergaat het momenteel klinische onderzoeken voor de behandeling van sikkelcelziekte en thalassemie.

Mitapivat werd in februari 2022 in de Verenigde Staten en in november 2022 in de Europese Unie goedgekeurd voor de behandeling van hemolytische anemie.

MoleculairFformule: C24H26N4O3S

MoleculairWacht: 450.55。

CAS：1260075-17-9

ChemischNaam：N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)fenyl)isochinoline-8-sulfonamide

2、Binnenlandse aanvraagstatus en patentstatus

Het patent op de kernverbinding voor Mitapivat loopt in 2031 af. Momenteel is het oorspronkelijke onderzoeksgeneesmiddel nog niet in China aangekomen en heeft nog geen generieke farmaceutische onderneming een aanvraag ingediend.

3、Synthetische route：

Stap 1: Boc-piperazine ondergaat reductieve aminering met overmaat cyclopropaancarboxaldehyde om het gewenste tertiaire amine te verkrijgen, en Boc wordt verwijderd met zuur om cyclopropylmethylpiperazine te verkrijgen.

Stap 2: Het sulfonylchloride reageert met aniline om sulfonamide te verkrijgen met een opbrengst van 99%

Stap 3: De estergroep wordt onder alkalische omstandigheden gehydrolyseerd tot een carbonzuur, met een rendement van 91%

Stap 4: Activeer het carbonzuur met CDI, voer vervolgens een condensatiereactie uit met cyclopropylmethylpiperazine, voeg water toe aan de reactie om kristallisatie te induceren en verkrijg Mitapivat met een geïsoleerde opbrengst van 90%.