4-CHLOOR-7-((2-(TRIMETHYLSILYL)ETHOXY)METHYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE

4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine is een belangrijk synthetisch tussenproduct dat wordt gebruikt bij het ontwerp en de bereiding van ruxolitinib-vorinostat-conjugaatderivaten, die een dubbele remmende activiteit bezitten tegen Janus-kinase (JAK) en histondeacetylase (HDAC). Als veelzijdige chemische bouwsteen speelt 4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine een essentiële rol bij de synthese van ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), een krachtige remmer van JAK1 en JAK2 die wordt gebruikt bij de behandeling van myelofibrose en polycythaemia vera. 4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine dient ook als Baricitinib Impurity 31 (aangeduid in farmacopeiële standaarden), waardoor het een onmisbare referentiestandaard is voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV) en kwaliteitscontrole (QC)-toepassingen voor verkorte nieuwe medicijntoepassingen (ANDA). De trimethylsilylgroep binnen 4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine verbetert de stabiliteit en compatibiliteit van de verbinding onder verschillende reactieomstandigheden, waardoor efficiënte manipulatie en derivatisering mogelijk wordt, waardoor de bruikbaarheid ervan in diverse chemische syntheseworkflows verder wordt uitgebreid.

Productparameters

Synthetische route

4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine wordt bereid via SEM-bescherming van in de handel verkrijgbaar 4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, met behulp van natriumhydride als base en 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloride (SEM-Cl) als het alkyleringsreagens.

Procedure (uit literatuurgevalideerd protocol):

1. Los 4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine op in watervrij DMF in een inerte atmosfeer (stikstof of argon).

2. Voeg natriumhydride (NaH) toe en laat het mengsel bij omgevingstemperatuur roeren om de N-7-positie te deprotoneren.

3.Koel het reactiemengsel af tot 0°C.

4. Voeg langzaam een ​​oplossing van 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloride (SEM-Cl) opgelost in DMF toe aan het afgekoelde mengsel.

5. Roer het resulterende mengsel bij kamertemperatuur totdat volledige conversie is bereikt (ongeveer 1–2 uur).

6. Blus de reactie door ijsazijn toe te voegen om de overmaat base te neutraliseren.

7. Verdun het reactiemengsel met zuiver water.

8.Extraheer het product met ethylacetaat.

9. Was de gecombineerde organische lagen met verzadigde pekel.

10. Concentreer de organische laag onder verminderde druk om het oplosmiddel te verwijderen.

11. Zuiver het ruwe product door silicagelkolomchromatografie met behulp van een geschikt eluenssysteem (bijvoorbeeld ethylacetaat/hexaan).

12. Het product wordt verkregen als een kleurloze olie die kristalliseert na toevoeging van een entkristal, wat witte kristallen oplevert.

Toepassingsscenario's

1. Productie van Ruxolitinib API's

Als de cruciale bouwsteen voor ruxolitinib (Jakafi®) ondergaat dit door SEM beschermde tussenproduct opeenvolgende deprotectie, aminering en functionaliteit om de JAK-specifieke zijketen te introduceren die nodig is voor JAK1/JAK2-remming. Generieke fabrikanten hebben consistent, zeer zuiver materiaal nodig om API-equivalentie en naleving van de regelgeving te garanderen.

2.Baricitinib API-productie

Op dezelfde manier is deze verbinding het belangrijkste tussenproduct voor baricitinib (Olumiant®), dat verloopt via een parallelle synthetische route die de baricitinib-specifieke zijketen op de 4-positie installeert na verwijdering van de SEM-bescherming.

3. Onzuiverheid 31 referentiestandaard

Deze verbinding wordt in farmacopee-normen Baricitinib Impurity 31 genoemd. Analytische laboratoria, CRO's en generieke fabrikanten gebruiken het als een gecertificeerde referentiestandaard voor onzuiverheidsprofilering, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontrole (QC) testen en geforceerde afbraakstudies voor baricitinib API en eindproducten.

4.JAK/HDAC onderzoek naar dubbele remmers

4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine wordt gebruikt bij het ontwerp en de bereiding van ruxolitinib-vorinostat-conjugaatderivaten, die worden onderzocht op hun potentieel als dubbele remmers van JAK en HDAC – een veelbelovende strategie voor de behandeling van kankers en ontstekingsziekten waarbij beide routes ontregeld zijn.

5. Gerichte lithiatie en C-6-functionalisatie

De SEM-groep maakt ortholithiatie op de C-6-positie mogelijk met behulp van organolithiumbasen, gevolgd door elektrofiele uitdoving met aldehyden, ketonen of jodium om 6-gesubstitueerde pyrrolopyrimidinederivaten te genereren. Deze mogelijkheid maakt SAR-onderzoeken mogelijk voor het optimaliseren van de potentie en selectiviteit van kinaseremmers.

6. Nucleofiele aromatische substitutie (SNar) bibliotheeksynthese

De elektron-deficiënte pyrimidinering die een chloor-uittredende groep op de 4-positie draagt, ondergaat SNAr-reacties met primaire en secundaire aminen, alkoxiden en thiolen. De resulterende 4-gesubstitueerde producten dienen als steigers voor het construeren van verbindingsbibliotheken die zich richten op een breed scala aan kinasen buiten JAK, waaronder BTK-, EGFR- en CDK-families.

7.ANDA / NDA Ondersteuning bij wettelijke indiening

Voor fabrikanten van generieke geneesmiddelen die Abbreviated New Drug Applications (ANDA) indienen voor ruxolitinib of baricitinib, is dit tussenproduct (of de standaardvorm voor onzuiverheden) een cruciaal onderdeel van het validatiepakket voor analytische methoden. Het wordt gebruikt bij het testen van de systeemgeschiktheid, specificiteitsstudies en het opstellen van onzuiverheidsprofilering als onderdeel van de ICH Q2(R1)-conforme methodevalidatie.

8. Ontwikkeling en validatie van analytische methoden

Gebruikt voor het ontwikkelen, valideren en overdragen van HPLC- en UPLC-methoden voor op pyrrolopyrimidine gebaseerde API's. Ondersteunt selectiviteitsbeoordeling, LOD/LOQ-bepaling, nauwkeurigheids- en precisiestudies en robuustheidstesten voor commerciële kwaliteitscontrole.

9.Procesontwikkeling en opschaling

Farmaceutische proceschemici gebruiken dit tussenproduct voor reactieoptimalisatie, het in kaart brengen van onzuiverheden en de ontwikkeling van schaalbare commerciële productieroutes voor JAK-remmers. Cosperpharm levert karakteriseringsgegevens en procesondersteuning voor een naadloze opschaling van laboratorium naar proeffabriek.

10. Onderzoek naar gedwongen degradatie

Gebruikt als onzuiverheidsmarker in onderzoeken naar geforceerde afbraak (oxidatieve, thermische, fotolytische, hydrolytische en basische/zure stressomstandigheden) om de vorming van procesgerelateerde onzuiverheden te monitoren en de stabiliteitsindicerende kracht van analytische methoden voor JAK-remmerformuleringen te bevestigen.

Productkwaliteitsborging

Cosperpharm heeft een alomvattend kwaliteitsborgingssysteem opgezet voor 4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine dat voldoet aan de strenge verwachtingen van zowel farmaceutische tussenproductie als referentiestandaardtoepassingen:

Grondige analytische karakterisering. Elke productiebatch ondergaat analytische vrijgavetests met meerdere technieken: HPLC-zuiverheid (≥98%, standaardkwaliteit, met volledige chromatografische traceerbaarheid en integratiesamenvatting), verificatie van het uiterlijk (witte tot gebroken witte vaste stof) en, indien van toepassing, ¹H NMR- en MS-bevestiging van de moleculaire identiteit. Verificatie van fysieke eigenschappen (brekingsindex, dichtheidsreferentie) wordt uitgevoerd in overeenstemming met vastgestelde specificaties.

Volledige traceerbaarheid van batches met retentiemonsters. Van de inkoop van grondstoffen (4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine en SEM-Cl afkomstig van gekwalificeerde leveranciers) tot SEM-bescherming, zuivering, kristallisatie, drogen en uiteindelijke verpakking: elke stap is volledig gedocumenteerd en traceerbaar. Elke batch krijgt een uniek lotnummer met voldoende retentiemonsters die worden bewaard in overeenstemming met de kwaliteitsprocedures van Cosperpharm.

Stabiliteitsmonitoringprogramma. Cosperpharm voert voortdurende stabiliteitsstudies uit onder de aanbevolen opslagomstandigheden voor deze stof: langdurige opslag bij 2–8°C onder inerte atmosfeer, met versnelde stabiliteitsstudies (40°C / 75% RH) uitgevoerd op representatieve batches. Stabiliteitssamenvattingen worden regelmatig bijgewerkt, waarbij volledige gegevenspakketten beschikbaar zijn ter ondersteuning van indieningen van klanten bij de regelgeving. Houdbaarheid: 2 jaar indien bewaard zoals aanbevolen.

Documentatie klaar voor indiening bij de regelgeving. Elke zending bevat een analysecertificaat (COA) met batchspecifieke zuiverheids- en karakteriseringsgegevens, een veiligheidsinformatieblad (SDS) en douanedocumentatie voor internationale levering. Voor klanten die ANDA- of NDA-dossiers voorbereiden voor ruxolitinib, baricitinib of andere op pyrrolopyrimidine gebaseerde API's, biedt Cosperpharm op verzoek DMF-ready documentatiepakketten, methodevalidatierapporten, stabiliteitsgegevens en aangepaste kwaliteitsovereenkomsten.

Door de klant geïnitieerde kwaliteitsaudits. Gekwalificeerde klanten zijn welkom om de productie-, kwaliteitscontrole- en documentatiefaciliteiten van Cosperpharm te controleren. Neem contact op met ons regelgevende team om een ​​audit te plannen. Documentatie over ISO-naleving is op aanvraag beschikbaar.

Neem contact met ons op

Als u op zoek bent naar de verkoper van 4-Chloor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, neem dan nu contact met ons op.