tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat

tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (CAS 2212021-61-7), ook bekend als Orforglipron-onzuiverheid 16, (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonzuur-tert-butylester, of eenvoudigweg als een belangrijk Orforglipron-tussenproduct, is een chirale heterocyclische verbinding die behoort tot de pyrazolo[4,3-c]pyridine-klasse van gefuseerde bicyclische systemen. De molecuulformule is C₂₃H₂₈FN₅O₃ met een molecuulgewicht van 441,5 g/mol, doorgaans geleverd als een witte tot gebroken witte vaste stof met een zuiverheid van 98–99%.

In de medicinale chemie is tert-butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat een erkend farmaceutisch tussenproduct bij de synthese van Orforglipron (LY3502970), een eersteklas, eenmaal daags orale, niet-peptide GLP-1-receptoragonist ontwikkeld voor de behandeling van type II-diabetes en obesitas. Door de GLP-1-route te activeren via een niet-peptide-scaffold, maakt tert-butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat de constructie mogelijk van de kernstructuur die de bioactieve conformatie van endogene GLP-1-peptide-agonisten. De verbinding bevat een belangrijke 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-ylgroep, die cruciaal is voor binding aan de GLP-1-receptor met hoge affiniteit en selectiviteit, terwijl de Boc-beschermende groep gecontroleerde functionaliteit mogelijk maakt tijdens meerstapssynthese.

Bij farmaceutische kwaliteitscontrole wordt tert-butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat geleverd als Orforglipron Impurity 16 met gedetailleerde karakteriseringsgegevens die voldoen aan de wettelijke richtlijnen (ICH, FDA, EMA). De referentiestandaard wordt gebruikt voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie (AMV), kwaliteitscontrole (QC)-aanvragen en verkorte indieningen van nieuwe geneesmiddelen (ANDA) tijdens de commerciële productie van Orforglipron.

In de proceschemie dient tert-butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat als een belangrijke bouwsteen voor het assembleren van de Orforglipron-kern via koppeling in een laat stadium, en als uitgangsmateriaal voor het genereren van onzuiverheidsreferentiestandaarden voor registratie bij de toezichthouders.

Productparameters

Kwaliteitsborging bij Cosperpharm

Elke batch ondergaat:

● Gaschromatografie (GC) – zuiverheid ≥97,0%

● Niet-waterige titratie – zuiverheid ≥97,0%

● Brekingsindex – bevestigende analyse

● ¹H NMR – structurele verificatie

● Uiterlijk – kleurloze tot lichtgele tot lichtoranje heldere vloeistof

Elke zending wordt vergezeld van een uitgebreid COA, MSDS (met volledige GHS-informatie) en een certificaat van oorsprong.

Synthetische route

De synthese van tert-butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat omvat de constructie van de bicyclische pyrazolo[4,3-c]pyridine-kern en de installatie van de 2-oxo-imidazoolgroep op de 3-positie.

Algemene synthetische aanpak:

● Vorming van pyrazoolringen – Een geschikt hydrazinederivaat (uitgaande van 4-fluor-3,5-dimethylaniline) wordt gecondenseerd met een β-ketoester of α,β-onverzadigde carbonylvoorloper om de pyrazoolring te construeren.

● Annulatie van de pyridinering – De gefuseerde pyridinering wordt gevormd door cyclisatiereacties waarbij de pyrazoolkern betrokken is, vaak met behulp van een tussenproduct van piperidine of tetrahydropyridine.

● Introductie van (4S)-stereochemie – Er wordt gebruik gemaakt van asymmetrische synthese of chirale resolutie om de (4S)-absolute configuratie op de methylhoudende koolstof vast te stellen.

● Introductie van de imidazoolgroep – Deze stap omvat de reactie van het pyrazolopyridine-tussenproduct met een imidazoolderivaat, vaak onder refluxomstandigheden in aanwezigheid van een geschikte katalysator. Boc-bescherming – Het secundaire amine op de 5-positie van de pyrazolo[4,3-c]pyridinekern wordt beschermd als zijn tert-butyloxycarbonylderivaat met behulp van Boc-anhydride ((Boc)₂O) onder basische omstandigheden (bijv. triethylamine of DMAP).

● Introductie van het 2-oxo-imidazool – De imidazoolring wordt vervolgens omgezet in de 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-ylgroep via gecontroleerde oxidatie of cyclisatie met een geschikte carbonylbron.

Opschaling van de industriële productie

Industriële productie volgt doorgaans geoptimaliseerde synthetische routes met behulp van continue stroomreactoren en geautomatiseerde systemen om de efficiëntie, opbrengst en veiligheid te verbeteren. Het proces omvat een zorgvuldige controle van reactieparameters, waaronder temperatuur, druk en inerte atmosfeer, om een ​​consistente kwaliteit te bereiken. Het eindproduct wordt gezuiverd door herkristallisatie of preparatieve HPLC om een ​​zuiverheid van ≥98% te bereiken.

Veelgestelde vragen (FAQ)

Vraag 1: Wat is de rol van de 2-oxo-imidazoolgroep in deze verbinding?

A: De 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-ylgroep op de 3-positie van de pyrazolopyridinekern is cruciaal voor binding aan de GLP-1-receptor. Het draagt ​​bij aan essentiële waterstofbruggende interacties en π-stapeling binnen de orthosterische bindingsholte, waardoor de niet-peptide-agonist de bioactieve conformatie van endogene GLP-1-peptiden kan nabootsen en een hoge receptoraffiniteit en functionele activiteit kan bereiken.

Vraag 2: Wat zijn de belangrijkste spectroscopische identificatiegegevens voor deze verbinding?

A: CAS-nummer 2212021-61-7, InChI Key QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, MDL-nummer niet bepaald, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Deze identificatiegegevens vergemakkelijken een eenvoudige verificatie van de productidentiteit.

Neem contact met ons op

Klaar om uw volgende medicijnontwikkelingsproject vooruit te helpen? Laten we praten. Als u vragen heeft over tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (CAS2212021-61-7) of als u dit wilt vraag een offerte aan, onze technische en commerciële teams staan klaar om u te helpen.