1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan

1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan is een sleuteltussenproduct bij de synthese van bifunctionele chelaatvormers afgeleid van de cyclische macrocyclus. Door vooraf twee beschermde acetaatarmen in een transgeometrie te installeren, stelt 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan scheikundigen in staat om op een gecontroleerde manier verschillende substituenten op de resterende 4- en 10-posities te introduceren, waardoor de constructie van asymmetrische DOTA-achtige liganden (DOTA = 1,4,7,10-tetraazacyclododecaan-1,4,7,10-tetra-azijnzuur). Deze regioselectieve benadering wordt op grote schaal benut bij de bereiding van gerichte MRI-contrastmiddelen, radiometaalcomplexen voor PET- en SPECT-beeldvorming, en luminescerende lanthanidesondes waarbij een of twee armen van de cyclische scaffold moeten worden geconjugeerd aan een richtende vector of fluorofoor, terwijl de overige armen het metaalion coördineren. 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan is in de handel verkrijgbaar bij meerdere chemische leveranciers en wordt routinematig gebruikt in academische en industriële onderzoekslaboratoria die op metaal gebaseerde diagnostiek en therapieën ontwikkelen. Omdat de tert-butyl-beschermende groepen van 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan schoon worden verwijderd met TFA of HCl in organische oplosmiddelen, integreert de verbinding naadloos in standaard vaste fase- en oplossingsfase-syntheseprotocollen voor van cyclonen afgeleide chelatoren.

Productparameters

Synthetische route

Stap 1: Bereiding van 1,4,7,10-tetrazetocyclododecan-1,7-dicarbonzuurdibenzylester.

Natriumwaterstoffosfaat (14,0 g, 98,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van wheelringtanningine (5,00 g, 29,0 mmol) in H2O–1,4-dioxaan (50:20 v/v, 70 ml), en de pH werd aangepast naar 2,5 door zoutzuur toe te voegen (wateroplossing, 12 M). Bij kamertemperatuur gedurende 2 uur werd benzylchloorformiaat (10,0 ml, 70,1 mmol) druppelsgewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing in dioxaan (20 ml), gevolgd door verder roeren gedurende 18 uur, wat een kleurloze oplossing opleverde die een wit neerslag bevatte. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in H20 (100 ml). De waterfase werd vervolgens door toevoeging van 1 M KOH (wateroplossing) op pH 7 gebracht. De waterfase werd tweemaal geëxtraheerd met ether (2 x 100 ml) en tweemaal met CH2Cl2 (2 x 100 ml). De CH2Cl2-extracten werden gecombineerd, gedroogd met MgS04, gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd, wat een kleurloze olie opleverde. Deze stof werd herhaaldelijk gewassen met diethylether en geconcentreerd onder verlaagde druk (3 x 50 ml), wat 1,4,7,10-tetrazetocyclododecan-1,7-dicarbonzuurdibenzylester opleverde als een kleurloze kristallijne vaste stof (9,47 g, 21,5 mmol, 74%).

Stap 2: Bereiding van 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)methyl-1,4,7,10-tetraza-cycododecaan-1,7-dicarbonzuurdibenzylester.

Onder argonatmosfeer in watervrij CH₃CN (25 ml), 1,4,7,10-tetraza-cycododecaan-1,7-dicarbonzuurdibenzylester 31 (2,65 g, 6,02 mmol), tert-butylbroomacetaat (2,64 g, 2,00 ml, 13,5 mmol) en CS₂CO₃ (5,88 g, 18,1 mmol) werden 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd via een injectiespuit, en het filtraat werd geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een resterende gele olie opleverde. Het ruwe product werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met behulp van een gradiëntelutiesysteem (van CH2Cl2 naar een mengsel van 1,5% CH3OH:CH2Cl2 met toenemende hoeveelheden van 0,1% CH3OH), wat 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)methyl-1,4,7,10-tetraza-cycododecaan-1,7-dicarbonzuur opleverde. dibenzylester als een gele olieachtige substantie (2,46 g, 3,68 mmol, 61%).

Stap 3: Bereiding van 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecaan.

Het mengsel van 4,10-bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecaan-1,7-dicarbonzuurdibenzylester (2,46 g, 3,68 mmol) en Pr(OH)₂/C (0,25 g) in een CH₃OH–H₂O-oplossing (3:1 v/v) werd 48 uur geschud onder 40 psi H2-druk in een palladiumhydrogeneringskolf. Het resulterende mengsel werd door diatomeeënaarde gefiltreerd, wat een kleurloze oplossing opleverde, die vervolgens onder verminderde druk werd geconcentreerd, waardoor de doelverbinding 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecaan werd verkregen als een kleurloze kristallijne vaste stof (1,46 g, 0,365 mmol, 99%).

Veelgestelde vragen

Vraag 1: Welke metaalionen kan deze verbinding cheleren na ontscherming?

A: Na ontscherming vormt de resulterende DO2A-chelator stabiele complexen met een breed scala aan metaalionen, waaronder Gd³⁺ (MRI-contrastmiddelen), ⁶⁸Ga en ⁶⁴Cu (PET-beeldvorming), ¹⁷⁷Lu en ⁹⁰Y (gerichte radionuclidetherapie) en ¹¹¹In (SPECT-beeldvorming).

Vraag 2: Wat is de oplosbaarheid van deze verbinding?

A: 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan is oplosbaar in organische oplosmiddelen, waaronder aceton, acetonitril, ethylacetaat, chloroform, cyclohexaan en dichloormethaan. Het is onoplosbaar in water.

Kwaliteitsborging bij Cosperpharm

Elke batch ondergaat:

● Gaschromatografie (GC) – zuiverheid ≥97,0%

● Niet-waterige titratie – zuiverheid ≥97,0%

● Brekingsindex – bevestigende analyse

● ¹H NMR – structurele verificatie

● Uiterlijk – kleurloze tot lichtgele tot lichtoranje heldere vloeistof

Elke zending wordt vergezeld van een uitgebreid COA, MSDS (met volledige GHS-informatie) en een certificaat van oorsprong.

Neem contact met ons op

Klaar om 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecaan te integreren in uw volgende moleculaire beeldvormingsproject? Heeft u een aangepaste hoeveelheid of zuiverheidsgraad nodig voor uw chelatorontwikkelingsprogramma? Neem vandaag nog contact op met Cosperpharm voor een offerte, informatie over de doorlooptijd of om uw specifieke toepassingsvereisten te bespreken.