((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) (ALC-0315) is een synthetisch ioniseerbaar aminolipide dat een cruciale rol speelt bij de vorming van lipide nanodeeltjes (LNP's) voor de toediening van mRNA-vaccins. Als onderdeel van het Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2 mRNA-vaccin zorgt ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) voor een efficiënte vaccinassemblage, beschermt het mRNA tegen voortijdige afbraak en bevordert het de afgifte van het nucleïnezuur in het cytoplasma voor verdere verwerking na endocytose. Structureel bevat ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) vier vertakte verzadigde alkylstaarten die via biologisch afbreekbare esterbindingen zijn verbonden met een centrale ioniseerbare aminekopgroep, waardoor het een kegelvormige moleculaire geometrie krijgt die destabilisatie van het endosomale membraan vergemakkelijkt. In LNP-formuleringen wordt ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) gecombineerd met DSPC, cholesterol en PEG-lipide (ALC-0159) in een molaire verhouding van 46,3:9,4:42,7:1,6 om het commerciële vaccin te produceren.
|
Parameter |
Specificatie |
|
Productnaam |
((4-hydroxybutyl)azaandiyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) |
|
CAS-nummer |
2036272-55-4 |
|
Moleculaire formule |
C₄₈H₉₅NO₅ |
|
Moleculair gewicht |
766,27 g/mol |
|
Verschijning |
Kleurloze tot geelachtige vloeistof |
|
Kookpunt |
760,6±55,0°C bij 760 mmHg (voorspeld) |
|
Dikte |
0,919±0,06 g/cm³ (voorspeld) |
|
Oplosbaarheid |
DMSO: 50 mg/ml; Ethanol: 80–100 mg/ml; Chloroform: 50 mg/ml |
|
Opslagconditie |
2-8°C, beschermen tegen licht |
|
pKa |
15,11±0,01 |
((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) is een van de slechts drie ioniseerbare kationische lipiden die momenteel in klinisch goedgekeurde RNA-therapeutische producten zitten, en dient als de functionele ioniseerbare lipidecomponent van het Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2 mRNA-vaccin. De bewezen veiligheid en werkzaamheid in miljarden toegediende doses valideren de prestaties voor de afgifte van mRNA.
De tertiaire aminekopgroep in ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) is neutraal bij fysiologische pH, waardoor niet-specifieke toxiciteit wordt geminimaliseerd, maar wordt positief geladen in zure endosomen (pH ~5,0–6,5). Deze pH-afhankelijke protonering veroorzaakt destabilisatie van het endosomale membraan, waardoor een efficiënte cytosolische afgifte van ingekapselde nucleïnezuurladingen mogelijk wordt.
De vier vertakte verzadigde alkylstaarten die via esterbindingen zijn verbonden met een centrale ioniseerbare aminekopgroep in ((4-hydroxybutyl)azaandiyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) creëren een kegelvormige moleculaire geometrie. Deze vorm bevordert de vorming van inverse hexagonale (H₂) fasen binnen endosomale membranen - een structureel kenmerk dat direct gecorreleerd is met verbeterde endosomale ontsnapping en transfectiepotentie.
Naast SARS-CoV-2-vaccins is ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) met succes toegepast in preklinische onderzoeken naar influenza-mRNA-vaccins, gepersonaliseerde kankervaccins en gentherapietoepassingen. De gevalideerde prestaties ervan bij diverse nucleïnezuurladingen (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) maken het tot een ioniseerbaar lipide dat de voorkeur geniet voor de volgende generatie LNP-therapieën.
Cosperpharm levert ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) met volledige analytische karakterisering, inclusief HPLC-zuiverheid, ¹H NMR, MS, watergehalte en analyse van resterend oplosmiddel. Er zijn DMF-ready documentatiepakketten, stabiliteitssamenvattingen en aangepaste kwaliteitsovereenkomsten beschikbaar ter ondersteuning van uw IND-, NDA- of ANDA-aangiften.
De synthese van ((4-hydroxybutyl)azaandiyl)bis(hexaan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoaat) (ALC-0315) is in de literatuur beschreven en onlangs is een vereenvoudigde tweestapsroute voorgesteld voor economische productie.
2-Hexyldecaanzuur wordt gereageerd met een viervoudige overmaat 1,6-dibroomhexaan in DMF in aanwezigheid van potas (K₂CO₃). Het reactiemengsel wordt gedurende drie dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het condensatiereactieproduct wordt geïsoleerd door chromatografie over silicagel met een opbrengst van 85%. Het terugwinningspercentage van dibroomhexaan bedraagt 52%.
Het broomalkylestertussenproduct wordt vervolgens in reactie gebracht met 4-aminobutanol in aanwezigheid van een reductiemiddel (bijvoorbeeld natriumtriacetoxyboorhydride) om de uiteindelijke tertiaire aminestructuur te vormen. Het doelproduct wordt gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom met behulp van een methanolgradiënt in methyleenchloride, wat ALC-0315 oplevert.
Elke batch ondergaat:
● Gaschromatografie (GC) – zuiverheid ≥97,0%
● Niet-waterige titratie – zuiverheid ≥97,0%
● Brekingsindex – bevestigende analyse
● ¹H NMR – structurele verificatie
● Uiterlijk – kleurloze tot lichtgele tot lichtoranje heldere vloeistof
Elke zending wordt vergezeld van een uitgebreid COA, MSDS (met volledige GHS-informatie) en een certificaat van oorsprong.
Klaar om uw levering van ALC‑0315 veilig te stellen voor de ontwikkeling of commerciële productie van mRNA-vaccins? Cosperpharm levert consistente kwaliteit, documentatie die klaar is voor de regelgeving en flexibele volumes, van R&D tot commerciële schaal. Neem vandaag nog contact op met ons team om uw vereisten te bespreken, een offerte aan te vragen of een technisch adviesgesprek te plannen.
Adres
Nr. 2 Yangguang 3rd Road, Duodao Chemical Cycle Industrial Park, Jingmen City, provincie Hubei, China
Tel
E-mailen
![1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieen-1-yloxy]propyl]pyrrolidine](/upload/8820/1-2-3-bis-9z-12z-octadeca-9-12-dien-1-yloxy-propyl-pyrrolidine-349384.webp "1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieen-1-yloxy]propyl]pyrrolidine")
![1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-on](/upload/8820/1-2-4-triazolo-4-3-a-pyridin-3-2h-one-440735.webp "1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-on")
