Trametinib

Trametinib (GSK1120212) is een oraal biologisch beschikbare MEK1/2-remmer die is goedgekeurd voor de behandeling van melanoom en andere vormen van kanker die worden veroorzaakt door de MAPK/ERK-route. Trametinib remt de door B-RAF en C-RAF geïnduceerde fosforylatie van MEK1 en MEK2 met hoge potentie. Als API wordt Trametinib vervaardigd onder strikte kwaliteitscontroles om consistente therapeutische werkzaamheid te garanderen. Trametinib onderdrukt de expressie van METTL3 en normaliseert de RCAN1 m6A-modificatie, wat effecten aantoont die verder gaan dan MEK-remming. Bij de farmaceutische kwaliteitscontrole worden Trametinib-referentiestandaarden gebruikt voor de ontwikkeling van analytische methoden, methodevalidatie en ANDA-toepassingen. De dimethylsulfoxidesolvaatvorm (HY-10999A) wordt vaker gebruikt vanwege de slechte wateroplosbaarheid van Trametinib.

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Trametinib
CAS-nummer	871700-17-3
Moleculaire formule	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Moleculair gewicht	615,39 g/mol
Smeltpunt	300–301 °C
Dikte	1.74
Oplosbaarheid	Oplosbaar in DMSO (tot 20 mg/ml)
pKa	14,76 ± 0,70 (voorspeld)
Fysieke vorm	Witte vaste stof
Opslagconditie	–20 °C

Bioactiviteit

---

Trametinib (GSK1120212) is een zeer specifieke en krachtige MEK1/2-remmer met een IC50 van 0,92 nM/1,8 nM en vertoont geen remmende activiteit tegen c-Raf, B-Raf of ERK1/2.

 

In VitroSstudie

---

Trametinib GSK1120212 remt de fosforylering van MBP, met IC50-waarden variërend van 0,92 nM tot 3,4 nM voor verschillende Raf- en MEK-subtypen. GSK1120212 vertoont geen remmend effect op de kinase-activiteiten van c-Raf, B-Raf, ERK1 of ERK2. Bovendien vertoont het een zwakke remmende activiteit tegen de andere 98 kinasen. GSK1120212 demonstreert krachtige remmende effecten op menselijke darmkankercellijnen, in het bijzonder HT-29- en COLO205-cellen, die constitutief actieve B-Raf-mutaties herbergen; deze twee cellijnen vertonen de hoogste gevoeligheid voor GSK1120212, met IC50-waarden van respectievelijk 0,48 nM en 0,52 nM. Cellijnen die K-Raf-mutaties herbergen, vertonen een variërende gevoeligheid voor GSK1120212, met IC50-bereiken van 2,2–174 nM. COLO320DM-cellen daarentegen dragen zowel wildtype B-Raf als K-Ras, wat resulteert in resistentie tegen GSK1120212, zelfs bij concentraties zo hoog als 10 μM. Behandeling met GSK1120212 gedurende 24 uur induceert het stoppen van de celcyclus in alle gevoelige cellijnen in de G1-fase. In overeenstemming hiermee verhoogt GSK1120212 de expressieniveaus van p15INK4b en/of p27KIP1 in de meeste darmkankercellijnen. Bovendien induceert GSK1120212 apoptose in HT-29- en COLO205-cellen, waarbij COLO205-cellen een hogere gevoeligheid vertonen. GSK1120212 remt de productie van tumornecrosefactor-α en interleukine-6 ​​door perifere bloedmonocyten.

 

InVivo Studies

---

Orale toediening van GSK1120212 in doses van 0,3 mg/kg of 1 mg/kg eenmaal daags gedurende 14 dagen remt effectief de HT-29-tumoren, waarbij de dosis van 1 mg/kg een volledige onderdrukking van de tumorgroei bereikt. In kankerweefsel remt een enkele orale dosis van 1 mg/kg GSK1120212 de ERK1/2-fosforylering volledig en verhoogt de expressieniveaus van p15INK4b en p27KIP1 na 14 dagen. In het COLO205-tumormodel was een dosis van 0,3 mg/kg GSK1120212 voldoende om de tumorgroei te remmen, terwijl een dosis van 1 mg/kg de tumorgrootte bij tweederde van de muizen verminderde tot niet-detecteerbare niveaus. Een dosis van 0,1 mg/kg GSK1120212 onderdrukte volledig door adjuvans geïnduceerde artritis (AIA) en collageen-geïnduceerde artritis type II (CIA) bij Lewis-ratten of DBA1/J-muizen.

 

Neem contact met ons op

Bent u op zoek naar een betrouwbare bron van trametinib voor uw oncologie-API-productie- of analytische ontwikkelingsprogramma? Neem vandaag nog contact op met Cosperpharm voor prijzen, documentatie en technische ondersteuning.