Tolvaptan

Tolvaptan is een selectieve vasopressine V2-receptorantagonist die is goedgekeurd voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische hyponatriëmie en voor het vertragen van de progressie van autosomaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD). Tolvaptan werkt door de binding van vasopressine aan V2-receptoren in het verzamelkanaal van de nieren te blokkeren, waardoor de reabsorptie van water wordt verminderd en aquaresis wordt bevorderd. Tolvaptan is verkrijgbaar onder de merknamen Samsca® voor hyponatriëmie en Jinarc® voor ADPKD. Tolvaptan is uitgebreid onderzocht vanwege zijn rol bij het moduleren van de antidiuretische hormoonreceptorfunctie en de effecten ervan op de activiteit van aquaporinekanalen en osmotische regulatie. De verbinding is een racemisch mengsel (1:1 mengsel van R- en S-enantiomeren) met een molecuulgewicht van 448,94 g/mol en een smeltpunt van 219–222 °C.

Productparameters

PschadelijkAactie

Vasopressine is het belangrijkste hormoon voor het reguleren van de waterbalans in het menselijk lichaam, en de afscheiding ervan wordt gereguleerd door osmoreceptoren en baroreceptoren. Tolvaptan, een benzazepinederivaat, heeft een affiniteit voor V2-receptoren die meer dan 29 keer groter is dan die voor V1a-receptoren, en 1,8 keer zo groot als die van natuurlijk arginine-vasopressine. Tolvaptan bindt zich aan V2-receptoren op het verzamelkanaal en blokkeert hun activiteit, waardoor AQP2 loskomt van het binnenmembraan en de expressie ervan wordt verminderd, waardoor de door de V2-receptor gemedieerde reabsorptie van water in de nieren wordt geremd; het verhoogt de uitscheiding van vrij water in de urine, vermindert het vasthouden van water, verlaagt de volumebelasting, heeft geen invloed op de elektrolyten en herstelt de natriumionenniveaus; het remt de productie en accumulatie van cAMP, verhoogt de concentratie van natriumionen in plasma en helpt overtollig water uit de urine te verwijderen; het therapeutische mechanisme van tolvaptan voor polycystische nierziekte: het remt de accumulatie van cAMP in polycystische niercellen en onderdrukt de cystegroei door de secretie van cystevocht en daarmee de proliferatie van cellen in de bekledingslaag te verminderen.

Synthetische route

Met behulp van de verbinding methyl-2-amino-5-chloorbenzoaat als grondstof, ondergaat methyl-2-amino-5-chloorbenzoaat een aminogroepbeschermingsreactie met p-tolueensulfonzuur en reageert vervolgens met ethylbroombutyraat om verbinding 2 te vormen. Verbinding 2 ondergaat Dieckmann-condensatie en cyclisatie om de moederring 3 van benzazepine te vormen. Verbinding 3 verwijdert de ethylcarboxylaatgroep onder zure omstandigheden om verbinding 4 te verkrijgen, en verbinding 4 verwijdert de p-tolueensulfonyl beschermende groep in een polyfosforzuuroplossing om verbinding 5 te vormen. Verbinding 5 is een belangrijk tussenproduct van tolvaptan. Plaats verbinding 5 en triethylamine in dichloormethaan, voeg langzaam druppelsgewijs 2-methyl-4-nitrobenzoylchloride toe en scheid door een silicagelchromatografiekolom om tussenproduct 6 te verkrijgen. Verbinding 6 ondergaat een hydrogeneringsreductiereactie met platinadioxide bij kamertemperatuur, gevolgd door nabehandeling en concentratie. Het residu wordt gescheiden door een silicagelchromatografiekolom om tussenproduct 7 te verkrijgen. Herhaal de bewerking van de vijfde stap om verbinding 8 te verkrijgen. Voeg tussenproduct 8 toe aan methanol, voeg natriumboorhydride batches toe bij kamertemperatuur voor de reductiereactie, extraheer met chloroform en concentreer, herkristalliseer vervolgens met watervrije methanol-watervrije ether om het product tolvaptan te verkrijgen.

Bioactiviteit

Tolvaptan (OPC-41061) is een selectieve, competitieve arginine-vasopressinereceptor-2-antagonist die de door AVP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie remt, met een IC50 van 1,28 µM.

Neem contact met ons op

Op zoek naar Tolvaptan voor uw farmaceutische ontwikkelings- of onderzoeksprogramma? Cosperpharm staat klaar om de kwaliteit en documentatie te leveren die u nodig heeft. Neem vandaag nog contact op met ons team om uw specificaties te bespreken of een offerte aan te vragen.