Methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat

Methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat is het belangrijkste pyrrolidine-scaffold voor Atrasentan (ABT-627 / A-147627), een krachtige en selectieve endotheline-A (ETA)-receptorantagonist, oorspronkelijk ontwikkeld door Abbott Laboratories voor de behandeling van diabetische nefropathie en andere cardiovasculaire aandoeningen. De stereochemische rangschikking van methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat (met (2R,3R,4S) relatieve configuratie) organiseert de belangrijkste farmacofoorelementen vooraf voor optimale ETA-receptorherkenning, en daaropvolgende uitwerking van de pyrrolidine-stikstof levert de klinische kandidaat op met sub-nanomolaire receptoraffiniteit. Vroeg verkennend werk toonde aan dat de benzodioxol-eenheid substantieel bijdraagt ​​aan de potentie, terwijl de 4-methoxyfenylsubstituent de selectiviteit van het receptorsubtype tegen de ETB-receptor verder moduleert. Tegenwoordig wordt Methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat voornamelijk geleverd als chemisch tussenproduct en referentiestandaard voor kwaliteitscontrole, validatie van analytische methoden en procesgerelateerde onzuiverheidsprofilering van het geneesmiddel Atrasentan, vooral in de context van generieke ANDA-aanvragen en commerciële productie van het farmaceutische eindproduct.

Productparameters

Productvoordelen

1. Stereochemisch gedefinieerde steiger

De (2R,3R,4S) trigesubstitueerde pyrrolidinekern wordt tot stand gebracht met behulp van een gevalideerde diastereoselectieve 6-endo-trig-cyclisatie en ringcontractie, waardoor reproduceerbare stereochemie batch na batch wordt gegarandeerd. Voor de synthese van atrasentan is deze stereochemische integriteit niet onderhandelbaar – en Cosperpharm levert deze consistent [8†L26-L29].

2. Atrasentan kernsteiger

Dit pyrrolidine vormt het centrale raamwerk van Atrasentan (ABT-627), een kandidaat-geneesmiddel dat zich heeft ontwikkeld tot klinische ontwikkeling voor diabetische nefropathie. Als het belangrijkste tussenproduct dat leidt tot de pyrrolidine-3-carbonzuurbasis van het medicijn, biedt het het ideale startpunt voor onderzoeks- of productieprogramma's die zich richten op deze klasse van endotheline-antagonisten.

3. Volledig gefunctionaliseerd, klaar voor de laatste stappen

Met de twee arylgroepen die al op de pyrrolidine-ring zijn geïnstalleerd en een methylester op de 3-positie die kan worden gehydrolyseerd tot het vrije zuur, is dit schavot klaar voor transformaties in een laat stadium. De beschikbare NH op het pyrrolidine biedt een plaats voor het introduceren van de uiteindelijke N-acylsubstitutie om de Atrasentan-structuur te bereiken.

4. Schalen van onderzoek tot productie

Verkrijgbaar van 1 g R&D-monsters tot 1 kg+ batches, met zuiverheidsspecificaties van industriële kwaliteit (99%) die ook op aanvraag beschikbaar zijn om aan uw ontwikkelingsfase te voldoen.

5. Kwaliteitscontrole en regelgevende ondersteuning

Naast de synthese dient deze verbinding als onzuiverheidsreferentiestandaard voor het testen van Atrasentan API-vrijgave en het monitoren van de stabiliteit. Cosperpharm ondersteunt deze toepassingen met volledige methodevalidatiedocumentatie en opslagstabiliteitsgegevens die zijn afgestemd op de verwachtingen van de regelgeving.

Opslagomstandigheden

Methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat moet worden bewaard in een goed afgesloten container in een droge, koele, donkere omgeving, beschermd tegen vocht en direct zonlicht. Voor langdurige opslag van meer dan zes maanden wordt koeling bij 2–8°C onder een inerte atmosfeer (stikstof of argon) aanbevolen om een ​​optimale stabiliteit te behouden. Geopende containers moeten onmiddellijk na gebruik opnieuw worden afgesloten om blootstelling aan omgevingsvochtigheid tot een minimum te beperken.

Versnelde (40°C / 75% RH) en langetermijnstabiliteitsgegevens zijn op verzoek beschikbaar ter ondersteuning van uw registratie bij de toezichthouders.

Productkwaliteitsborging

Cosperpharm hanteert een streng kwaliteitsmanagementsysteem voor methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat dat voldoet aan de veeleisende normen van farmaceutische referentiematerialen en tussenproducten:

1. Volledige batchkarakterisering

Elke productiebatch ondergaat HPLC-zuiverheidsanalyse (≥98%, met hogere specificaties beschikbaar), chirale HPLC-verificatie van (2R,3R,4S) stereochemie, ¹H NMR- en ¹³C NMR-structuurbevestiging, analyse van resterend oplosmiddel en bepaling van het watergehalte (Karl Fischer). Het uiterlijk en andere fysieke eigenschappen worden geverifieerd aan de hand van vastgestelde acceptatiecriteria.

2. Uitgebreide documentatie

Elke zending is voorzien van een Analysecertificaat (COA) met batchspecifieke zuiverheids- en onzuiverheidsgegevens. Voor DMF geschikte documentatiepakketten, versnelde en langetermijnstabiliteitssamenvattingen en methodevalidatierapporten zijn op verzoek beschikbaar ter ondersteuning van uw registratie bij de toezichthouders.

3. Volledige traceerbaarheid

Van de inkoop van grondstoffen tot de synthese, zuivering, droging en uiteindelijke verpakking: elke stap is gedocumenteerd en volledig traceerbaar. Elke batch krijgt een uniek lotnummer met volledige retentiemonsters.

4. Stabiliteitsmonitoring

Er worden voortdurende stabiliteitsstudies uitgevoerd onder door de ICH aanbevolen omstandigheden (langdurige opslag en versnelde tests). Er zijn stabiliteitsgegevenspakketten beschikbaar ter ondersteuning van indieningen van klanten over regelgeving.

5. Door de klant geïnitieerde kwaliteitsaudits

Gekwalificeerde klanten zijn van harte welkom om onze productie- en kwaliteitscontrolefaciliteiten te auditeren. Neem contact op met ons regelgevende team om een ​​audit te plannen.

Neem contact met ons op

Heeft u een betrouwbare voorraad methyl-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat nodig voor uw Atrasentan-project? Of u zich nu in de ontdekkingsfase, procesontwikkeling of commerciële productie bevindt, wij staan ​​klaar om u te ondersteunen.