Delgocitinib

Delgocitinib is een eersteklas JAK-remmer en gecertificeerde referentiestandaard, ontwikkeld voor de plaatselijke en systemische behandeling van inflammatoire huidaandoeningen en auto-immuunziekten. Omdat het actieve farmaceutische ingrediënt is ontwikkeld onder de codenamen JTE-052 en LEO-124249, heeft Delgocitinib werkzaamheid aangetoond bij het blokkeren van meerdere cytokinesignaleringsroutes en het remmen van jeuk. In de farmaceutische kwaliteitscontrolecontext fungeert Delgocitinib als de primaire referentiestandaard voor het profileren van onzuiverheden, de ontwikkeling van analytische methoden en indieningen bij de toezichthouders. Delgocitinib wordt erkend via meerdere wettelijke aanduidingen, waaronder INN, USAN, JAN en WHO-DD, waardoor het onmisbaar is voor ANDA-deponeringen en kwaliteitscontroletests. De geneesmiddelsubstantie Delgocitinib vertoont een uitstekende stabiliteit wanneer deze onder de aanbevolen omstandigheden wordt bewaard, waarbij de oplossingen bij gebruik tot 1 maand stabiel zijn.–20°C. Bovendien functioneert Delgocitinib als een specifieke JAK1/2/3/Tyk2-remmer die concentratieafhankelijk de door IL-2 geïnduceerde T-celproliferatie remt (IC₅₀= 8,9 nM), wat het uitzonderlijke therapeutische potentieel van dit goed gekarakteriseerde moleculaire scaffold aantoont.

Productparameters

Eeeffects

Delgocitinib remt JAK1, JAK2, JAK3 en tyrosinekinase 2. In preklinische onderzoeken heeft lokale toepassing van delgocitinib ontstekingsremmende effecten op de huid aangetoond, een verbeterde disfunctie van de huidbarrière en onderdrukte de door IL-31 geïnduceerde jeuk.

ClineairTest

In klinische onderzoeken heeft digalitinib zijn vermogen aangetoond om de huidsymptomen en de kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met atopische dermatitis.

Synthetische route

Bromolacton 128 reageert met benzylamine via een SN2-reactie en vormt α-aminolacton 129; daaropvolgende acylering van amine 129 met het optisch zuivere acylchloride 131 (bereid door behandeling met het commerciële zuur 130 en thionylchloride) levert lacton 132 op. Lacton 132 wordt behandeld met LHMDS om een ​​enolaatanion te genereren. Dit enolaatanion ondergaat een SN2-substitutiereactie om het chlooratoom te verwijderen, waardoor spirocyclisch lacton 133 wordt gevormd, waardoor twee stereocentra ontstaan ​​met een diastereomere verhouding (dr) van 98:2 en een enantiomere zuiverheid van 96%. De γ-koolstof van spirocyclisch lacton 133 wordt aangevallen door kaliumfosfaatanhydride, waardoor de lactonring wordt geopend en een carbonzuur ontstaat, dat vervolgens reageert met joodmethaan om een ​​ethylester te vormen. Ten slotte maakt behandeling met diethyleentriamine de anhydridegroep vrij, wat een vrij amine oplevert; dit vrije amine ondergaat cyclisatie via het overeenkomstige ethylestertussenproduct om spirocyclisch amide 134 te vormen. De carbonylgroep in spirocyclisch amide 134 wordt gereduceerd met behulp van lithiumaluminiumhydride en aluminiumchloride in tetrahydrofuran (THF) om diamine 135 te verkrijgen, dat wordt gekristalliseerd als een dibasisch zout met een opbrengst van 86%. Diamine 135 ondergaat een SNAr-reactie met chloorpyrimidinopyrrool. De benzylbeschermende groep wordt vervolgens verwijderd via katalytische hydrogenering, wat na deze twee stappen amine 137 oplevert, met een totale totale opbrengst van 92%. Amin 137 wordt vervolgens onderworpen aan een amideringsreactie met cyanoacetopyrazool. Het product dat wordt verkregen uit de reactie tussen amine 137 en cyanoacetopyrazool wordt herkristalliseerd uit n-butanol, met toevoeging van 3 gew.% BHT (butylhydroxytolueen) als antioxidant, om het eindproduct digotine op te leveren met een opbrengst van 86%, met zowel enantiomere zuiverheid (ee) als diastereomere zuiverheid (de) van meer dan 99%.。

Neem contact met ons op

Maak verbinding met Cosperpharm voor Delgocitinib dat de zuiverheid, documentatie en leveringsbetrouwbaarheid levert die uw onderzoeksprogramma vereist. Of u nu het onderzoek naar JAK-remmers bevordert, analytische methoden ontwikkelt of de productie opschaalt, ons team staat klaar om met u samen te werken.