Dasatinib

Dasatinib is een cruciale tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie en een gecertificeerde referentiestandaard die op grote schaal wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie en Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie. Als het actieve farmaceutische ingrediënt dat op de markt wordt gebracht als Sprycel®, is Dasatinib geïndiceerd voor patiënten met imatinib-resistente of -intolerante ziekte, evenals voor nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve CML. In de context van farmaceutische kwaliteitscontrole fungeert Dasatinib als de primaire referentiestandaard voor het profileren van onzuiverheden, de ontwikkeling van analytische methoden en indieningen bij de toezichthouders. Dasatinib wordt ook erkend via verschillende farmacopeiële en niet-farmacopeiële onzuiverheidsnormen, waardoor het onmisbaar is voor ANDA-registraties en kwaliteitscontroletests voor fabrikanten van generieke dasatinib. Het geneesmiddel Dasatinib vertoont uitstekende stabiliteit wanneer het onder de aanbevolen omstandigheden wordt bewaard, waarbij oplossingen in DMSO tot 2 maanden stabiel blijven bij –20°C. Bovendien functioneert Dasatinib als een multi-target-remmer van kinasen van de BCR-ABL- en SRC-familie, wat de uitzonderlijke therapeutische veelzijdigheid van dit goed gekarakteriseerde moleculaire scaffold aantoont.

 

Productparameters

---

Parameter	Specificatie
Productnaam	Dasatinib
CAS-nummer	302962-49-8
Moleculaire formule	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Moleculair gewicht	488,01 g/mol
Verschijning	Wit tot gebroken wit poeder
Smeltpunt	275–286°C
Dikte	1,408±0,06 g/cm³ (voorspeld)
pKa	10,94 ± 0,70 (voorspeld)
Opslagconditie	Droog afgesloten, in de vriezer bewaren bij –20°C

 

Effecten en functies

---

Dasatinib is een proteïnekinaseremmer die BCR-ABL-kinase, kinasen uit de SRC-familie en talrijke andere selectieve oncogene kinasen remt, waaronder c-KIT, ephrin (EPH)-receptorkinasen en PDGFβ receptoren. Het is primair geïndiceerd voor de klinische behandeling van volwassen patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, de acceleratiefase of de acute transformatiefase (acute promyelocytische en acute lymfoblastische transformaties) die resistent of intolerant zijn voor imatinibmesylaat.

 

Synthetische route

---

Een werkwijze voor het bereiden van dasatinib, die de volgende stappen omvat：

(1)Bereiding van N-(2-chloor-6-methylfenyl)-2-[[(6-chloor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide: Bij kamertemperatuur werden 1,50 kg 2-amino-N-(2-chloor-6-methylfenyl)-5-thiazolamide en 1,11 kg 4,6-dichloor-2-methylpyrimidine toegevoegd aan een reactor van 50 L. Er werd 13,35 kg tetrahydrofuran toegevoegd en het reactiemengsel werd onder stikstofbescherming geroerd terwijl het werd afgekoeld tot -5°C-10°C, waarbij de temperatuur binnen dit bereik werd gehouden. Natrium-tert-butanol (totale hoeveelheid: 2,13 kg) werd batchgewijs toegevoegd met tussenpozen van 20-30 minuten, waarbij elke toevoeging niet meer dan 10% van het totale volume (maximaal 200 g) bedroeg. Vervolgens liet men het reactiemengsel 1 à 2 uur reageren bij -5°C–10°C, gevolgd door verwarming tot 10°C–30°C terwijl geroerd werd totdat HPLC-analyse de onderstaande verhouding van 2-amino-N-(2-chloor-6-methylfenyl)-5-thiazolamide tot N-(2-chloor-6-methylfenyl)-2-[[(6-chloor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide aantoonde. 1,5%. Het mengsel werd afgekoeld tot -10°C–10°C en er werd druppelsgewijs 4 mol/l zoutzuur toegevoegd om de pH op 6–7 te brengen. Na voltooiing werd het roeren gedurende 1 à 2 uur bij -10°C–10°C voortgezet, gevolgd door filtratie. De filterkoek werd gewassen met een geschikte hoeveelheid water en methanol en vervolgens onder vacuüm gedroogd bij 50-60°C. De verbinding N-(2-chloor-6-methylfenyl)-2-[[(6-chloor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazooliformamide werd verkregen in een opbrengst van 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Bereiding van ruw dabrafitinib: Voeg bij kamertemperatuur 1,60 kg N-(2-chloor-6-methylfenyl)-2-[[(6-chloor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide, verkregen uit stap (1), samen met 1,056 kg N-hydroxyethylpiperazine en 0,432 kg triethylamine toe aan een reactor van 50 liter. Voeg 5,60 kg N-methylpyrrolidon toe en roer onder stikstofbescherming terwijl het reactiemengsel wordt verwarmd tot 70–75°C. Blijf roeren totdat uit HPLC-analyse blijkt dat de concentratie van N-(2-chloor-6-methylfenyl)-2-[[(6-chloor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide/dabrafitinib onder de 0,5% daalt. Koel het mengsel vervolgens af tot 15–30°C, voeg 22,4 kg dichloormethaan toe en roer gedurende 0,5–1,0 uur. Filtreer het residu; was de resulterende filterkoek met een geschikte hoeveelheid dichloormethaan en droog deze gedurende 4 à 6 uur onder vacuüm bij 50–60 °C. Breng de gedroogde filterkoek terug naar de reactor, voeg 5,60 kg N-methylpyrrolidon toe, verwarm tot 35–45°C en roer tot oplossing optreedt. Opnieuw filteren; voeg het filtraat toe aan de reactor, voeg onder roeren 19,2 kg dichloormethaan toe, koel vervolgens af tot 15–30°C en roer gedurende 0,5–1,0 uur. Filtreer het mengsel, spoel de filterkoek met voldoende dichloormethaan en droog deze onder vacuüm bij 50–60°C, waardoor 1,9 kg ruw dabrafitinib wordt verkregen met een opbrengst van 96%.

 

 

(3)Geraffineerde dasatinib: Voeg 1,90 kg ruwe dasatinib verkregen uit stap (2) en 45,0 kg watervrije methanol toe aan de reactor, roer, spoel met stikstof en verhoog geleidelijk de temperatuur tot de refluxtemperatuur, terwijl u het roeren gedurende 1 à 2 uur voortzet. Koel het mengsel af tot 59–63°C, voeg zaadkristallen toe en roer gedurende 0,5–1 uur bij 59–63°C. Koel de oplossing vervolgens gelijkmatig af met een snelheid van 2–5°C per 10 minuten tot de temperatuur 5–10°C bereikt, gevolgd door roeren bij constante temperatuur gedurende 0,5–1 uur. Filter het product; de resulterende filterkoek wordt gewassen met een geschikte hoeveelheid methanol. De filterkoek wordt gedroogd onder gradiëntverwarming: eerst bij 38–42°C tot constant gewicht, vervolgens onder vacuüm bij 48–52°C tot constant gewicht, en tenslotte onder vacuüm bij 76–80°C tot constant gewicht, wat het uiteindelijke dasatinibproduct oplevert van 1,252 kg met een opbrengst van 65,9%. Uit HPLC-analyse blijkt dat het onzuiverheidsgehalte lager is dan 0,1%.

Sollicitatie

---

Dasatinib is geïndiceerd voor chronische myeloïde leukemie die resistent is tegen of intolerant is voor behandelingsregimes, waaronder imatinibmesylaat.

Neem contact met ons op

---

Neem contact op met Cosperpharm voor Dasatinib dat uitzonderlijke zuiverheid combineert met de documentatie en leveringsbetrouwbaarheid die uw programma vereist. Of u nu een generiek dasatinib-initiatief bevordert, stabiliteitsindicatieve methoden ontwikkelt of de commerciële productie opschaalt, ons team staat klaar om met u samen te werken.