tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat

tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (CAS 2212021-59-3), ook bekend als (4S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonzuur-tert-butylester is een complex heterocyclisch tussenproduct bij de synthese van oraal biologisch beschikbare geneesmiddelen met kleine moleculen. De verbinding heeft een molecuulformule van C₂₀H₂₇FN₄O₂ en een molecuulgewicht van 374,45 g/mol, doorgaans geleverd met een zuiverheid van 98-99% als een gebroken witte tot gele vaste stof.

In de medicinale chemie wordt tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat erkend als een belangrijk tussenproduct in de synthese van Orforglipron (voorheen LY3502970), een eersteklas, eenmaal daags orale, niet-peptide GLP-1-receptor. agonist ontwikkeld voor de behandeling van diabetes type II en obesitas. De stereochemisch gedefinieerde pyrazolo[4,3-c]pyridinekern van de verbinding, gecombineerd met de 4-fluor-3,5-dimethylfenylsubstituent, is ontworpen om de GLP-1-receptor met hoge affiniteit en selectiviteit te activeren, terwijl de metabolische risico's die gepaard gaan met op peptiden gebaseerde agonisten worden vermeden. Omdat de GLP-1-route een hoeksteen is bij de behandeling van stofwisselingsziekten, is er veel vraag naar tussenproducten die de activering ervan zonder injectie kunnen nabootsen.

In farmaceutisch onderzoek wordt tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat ook geleverd als Orforglipron Impurity 27, een erkende onzuiverheidsreferentiestandaard die wordt gebruikt bij de kwaliteitscontrole en wettelijke indiening van Orforglipron. De beschermende groep BOC (tert-butyloxycarbonyl) zorgt ervoor dat dit molecuul direct kan worden opgenomen in meerstapssyntheses, waardoor voortijdige nevenreacties worden vermeden. Het fluoratoom op de 4-positie van de fenylring is niet slechts een substituent; het is een strategisch element van het moderne geneesmiddelenontwerp dat de biologische beschikbaarheid verbetert door pKa en lipofiliteit te moduleren.

In de proceschemie is tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat een werkpaardbouwsteen. De BOC-groep staat scheikundigen toe de kern vroeg in de synthese te installeren, terwijl het vrije amine (na ontscherming) dient als handvat voor diversificatie in een laat stadium, waardoor een snelle iteratie van kandidaat-geneesmiddelen mogelijk wordt. De goed gedefinieerde driedimensionale architectuur van de verbinding biedt ook een veelzijdig platform voor de ontwikkeling van nieuwe heterocyclische scaffolds voor andere therapeutische indicaties, waaronder de ontdekking van ontstekingsremmende en kankerbestrijdende geneesmiddelen.

Productparameters

Waarom Cosperpharm? – Onze concurrentievoordelen

Veelgestelde vragen (FAQ)

Vraag 1: Wat zijn de belangrijkste toepassingen van tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat?

A: Het wordt voornamelijk gebruikt als een belangrijk synthetisch tussenproduct voor de orale niet-peptide GLP-1-receptoragonist Orforglipron (LY3502970) voor diabetes type II en obesitas, als Orforglipron Impurity 27-referentiestandaard voor de ontwikkeling van analytische methoden en kwaliteitscontrole, en als een chirale bouwsteen voor andere op pyrazolopyridine gebaseerde geneesmiddelenontdekkingsprogramma's.

Vraag 2: Hoe moet deze verbinding worden bewaard?

A: Bewaren bij 2–8°C in een afgesloten, luchtdichte verpakking onder een inerte atmosfeer (stikstof of argon), beschermd tegen licht en vocht. Voor langdurige opslag (>12 maanden) bewaren bij –20°C. Vermijd herhaalde vries-dooicycli; indien mogelijk in porties voor eenmalig gebruik verdelen.

Toepassingsscenario's

1. Orforglipron API-productie

Een farmaceutische productiefaciliteit is bezig met het opschalen van de GMP-productie van Orforglipron (LY3502970) voor klinische levering. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat is een belangrijk synthetisch tussenproduct in de meerstapssynthese. Het Boc-beschermde tussenproduct wordt voortgezet via ontscherming (TFA/DCM), gevolgd door amidekoppeling met een carbonzuurpartner, en uiteindelijk gezuiverd door preparatieve HPLC om API-zuiverheidsspecificaties te bereiken. Het proces wordt gedocumenteerd en gevalideerd als onderdeel van de indiening van het drug master file (DMF) bij de regelgevende instanties.

2. Orforglipron Onzuiverheid 27 Referentienorm voor kwaliteitscontrole

Een farmaceutisch QC-laboratorium ontwikkelt een HPLC-MS-methode voor de kwaliteitscontrole van Orforglipron API-batches. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat wordt geleverd als Orforglipron Impurity 27 met volledige karakteriseringsgegevens (NMR, HPLC, GC, MS) die voldoen aan de wettelijke richtlijnen. De referentiestandaard wordt gebruikt om kalibratiecurves op te stellen, parameters voor systeemgeschiktheid vast te stellen en de analytische methode voor het detecteren en kwantificeren van deze procesgerelateerde onzuiverheid te valideren. De gevalideerde methode wordt geïmplementeerd voor het testen van batch-vrijgave en stabiliteitsstudies, waardoor naleving van de ICH-richtlijnen en wettelijke vereisten voor marktgoedkeuring wordt gegarandeerd.

3. Generieke geneesmiddelenontwikkeling voor ANDA-indiening

Een generiek farmaceutisch bedrijf ontwikkelt een Abbreviated New Drug Application (ANDA) voor een geneesmiddel dat orforglipron bevat. De inzending bij de regelgevende instanties vereist uitgebreide onzuiverheidsprofilering, inclusief identificatie en controle van procesgerelateerde onzuiverheden zoals Orforglipron Onzuiverheid 27. Het team koopt tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat als referentiestandaard met volledige COA, stabiliteitsgegevens en karakteriseringsspectra. De referentiestandaard wordt gebruikt voor het ontwikkelen en valideren van methoden die de stabiliteit aangeven, voor het identificeren en kwantificeren van onzuiverheden in stabiliteitsmonsters, en voor het vaststellen van acceptatiecriteria voor onzuiverheden, waardoor de gelijkwaardigheid met het referentiegeneesmiddel (RLD) wordt gegarandeerd.

4. Nieuwe GLP-1-receptoragonist-leadoptimalisatie

Een medisch chemieteam ontwikkelt een bibliotheek van nieuwe niet-peptide GLP-1-receptoragonisten met verbeterde farmacokinetische profielen. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat dient als het kernplatform. Het team modificeert systematisch de aminesubstituenten na de ontscherming van Boc om de structuur-activiteitsrelatie (SAR) op de 5-positie te onderzoeken, terwijl ook de 3-aminogroep wordt gederivatiseerd. De resulterende verbindingen worden gescreend op GLP-1-receptorbindingsaffiniteit (IC₅₀), cAMP-accumulatiepotentie (EC₅₀) en functionele selectiviteit (β-arrestine-recrutering). Loodverbindingen met verbeterde potentie en orale biologische beschikbaarheid zijn geïdentificeerd voor preklinische ontwikkeling.

5. Procesontwikkeling en routeverkenning voor pyrazolopyridine-tussenproducten

Een proceschemiegroep ontwikkelt een schaalbare syntheseroute voor een nieuw kandidaat-medicijn op basis van pyrazolopyridine. Met behulp van tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat als referentietussenproduct screent het team verschillende koppelingsomstandigheden en beschermende groepsstrategieën om de opbrengst, zuiverheid en schaalbaarheid te optimaliseren. Er worden kinetische onderzoeken uitgevoerd om reactiemechanismen te begrijpen en de optimale temperatuur-, tijd- en reagenstoichiometrie te identificeren. Het uiteindelijke geoptimaliseerde proces wordt met succes opgeschaald naar productie op proeffabrieken en op commerciële schaal, waardoor een kosteneffectieve productie van het nieuwe kandidaat-geneesmiddel voor klinische proeven mogelijk wordt.

6. Validatie van de stabiliteitsindicatie voor orforglipron-formuleringen

Een team voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voert onderzoeken naar geforceerde afbraak uit op een Orforglipron-bevattende orale formulering om potentiële afbraakproducten te identificeren en houdbaarheidsspecificaties vast te stellen. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (Orforglipron Impurity 27) wordt gebruikt als een marker om de afbraakroutes te volgen die deze onzuiverheid kunnen genereren onder stressvolle omstandigheden (zuur, base, thermisch, oxidatief). De stabiliteitsindicatiemethode wordt gevalideerd met behulp van de onzuiverheidsreferentiestandaard, en de resultaten worden gebruikt om houdbaarheidsspecificaties en opslagomstandigheden voor het commerciële geneesmiddel vast te stellen, ter ondersteuning van de registratie bij de toezichthouders.

7. Ontwikkeling van chirale methoden voor stereochemische zuiverheidscontrole

Een farmaceutisch analytisch laboratorium ontwikkelt een chirale HPLC-methode voor de gelijktijdige bepaling van (4S)-tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (doelisomeer) en de (4R)-diastereomere onzuiverheid ervan in tussenliggende batches. De doelisomeerreferentiestandaard en het relevante diastereomeer (indien beschikbaar) worden gebruikt om de chirale scheidingsomstandigheden te optimaliseren (kolomtype, samenstelling van de mobiele fase, stroomsnelheid, kolomtemperatuur). De gevalideerde chirale methode wordt gebruikt om de stereochemische zuiverheid van het tussenproduct tijdens de productie te monitoren en om ervoor te zorgen dat het diastereomeergehalte voldoet aan de specificaties voor downstream API-productie, ter ondersteuning van regelgevende indieningen en kwaliteitsborging.

8. Kruisvalidatie tussen QC-laboratoria voor methodeoverdracht

Een farmaceutisch bedrijf met meerdere productielocaties vereist kruisvalidatie van analysemethoden tussen QC-laboratoria. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat referentiestandaard wordt naar elke QC-locatie gedistribueerd voor onderzoek naar methodeoverdracht. De referentiestandaard wordt gebruikt om nieuwe HPLC-kolommen te kwalificeren, instrumentatie te kalibreren en consistente kwantificering van onzuiverheden op alle productielocaties te garanderen. De resultaten van de kruisvalidatie worden gedocumenteerd in het methodeoverdrachtsrapport en ingediend als onderdeel van de documentatie over wijzigingen in de regelgeving na goedkeuring, waardoor de naleving van de regelgeving en de continuïteit van de toeleveringsketen worden gewaarborgd.

Neem contact met ons op

We kijken ernaar uit om uw onderzoeks- en ontwikkelingsbehoeften te ondersteunen. Als u vragen heeft over tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylaat (CAS2212021-59-3) of een offerte wilt aanvragen, neem dan gerust contact met ons op. Onze verkoop- en technische ondersteuningsteams staan ​​klaar om u te helpen.